[发明专利]一种达泊西汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学药物的制备方法，特别是涉及化合物达泊西汀的制备方法。

背景技术

达泊西汀，英文名Dapoxetine，化学名(S-(+)-N,N-Dimethyl-a -[2-(naphthalenyloxy)ethyl]benzenemethanamine， CAS：119356-77-3，结构式为：

达泊西汀(dapoxetine)作为一种新型快速的SSRI，半衰期短，属于选择性5-羟色胺再吸收抑制剂(SSRI)，由美国礼来制药公司（Eli Lilly）研制，2009年在欧洲上市，商品名为Priligy, 用于治疗男性早泄。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗PE的口服处方药。

目前，公开的达泊西汀的合成方法有如下几种：

1、W．J and P.D.B文摘

合成路线： 

1）

2）、

2、美国专利：5292962

3、中国专利CN88102018A

1）

2）

4、中国专利CN1821212A

5、中国专利CN102229538A

以上各种方法中均存在反应条件苛刻，收率低下，不能满足规模化工业生产的要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种以苯乙酮为原料制备达泊西汀的方法，反应条件温和，收率良好，工艺过程适合工业化生产。

一种制备达泊西汀的方法，是以该方法以苯乙酮为起始原料，经过羧基化，酯化，羟亚胺化，还原，Boc保护，缩合，甲基化，拆分制得达泊西汀，合成路线如下：

所述方法具体步骤如下：

1）以苯乙酮为原料，在羰基的α位连一个羧基，得到2；

2）将2在氯化亚砜/甲醇条件下酯化得到3；

3）3与盐酸羟胺存在下得到4； 

4）4在还原剂的作用下发生还原反应得到5；

5）5在碱性条件下与Boc₂O反应得到6；

6）6与α-萘酚发生缩合得到7；

7）7在酸性条件与甲醛存在下，N原子甲基化，得到8；

8）对8进行手性拆分，得到9，即达泊西汀。

所述步骤1）以苯乙酮为起始原料，溶于乙腈，依次加入三乙胺,碘化钠，氯化镁，反应温度为20~50℃, 反应时间为2~5时。反应结束后，加入稀氢氧化钠水溶液, 再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集水相，再加入稀盐酸，再加入乙酸乙酯，萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到化合物2.

所述步骤2）将2与甲醇混合，加入氯化亚砜，反应温度为20~80℃，反应时间为1~10小时。其中，化合物2与氯化亚砜的摩尔比为1:2~3。反应完成后，减压除去甲醇和氯化亚砜，即得化合物3。

所述步骤3）将3溶于乙醇中，加入盐酸羟胺和0.1M NaOH水溶液，化合物3与盐酸羟胺的摩尔比为1:1，反应温度为25~40℃，反应时间1~4小时。反应完成后，减压除去乙醇，加入水和乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，即得化合物4。

所述步骤4）将4溶于无水四氢呋喃，加入四氢铝锂做还原剂，反应温度为0~70℃，反应时间为2~5小时。反应完成后，把反应液倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物5。

所述步骤5）将5溶于二氯甲烷，加入三乙胺，分批加入Boc₂O,反应温度为25℃，反应时间为4~8小时。反应完成后，加入水，搅拌分层，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物6。

所述步骤6）将6溶于N,N-二甲基甲酰胺，加入α-萘酚和氢氧化钾，反应温度为80~110℃，反应时间为2~5小时。反应完成后，冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物7。

所述步骤7）将7加入到水和甲酸中，加入多聚甲醛，回流6~10小时。反应完成后，加入稀氢氧化钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，浓缩，得到化合物8。其中，化合物7与甲醛的摩尔比为1:2.