[发明专利]一种托莫西汀药物制备方法

说明书

技术领域

本发明提出的是制药领域的制药方法，具体地说是一种托莫西汀药物制备方法。

背景技术

托莫西汀，中文化学名： N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，托莫西汀是盐酸托莫西汀的一个重要中间体，盐酸托莫西汀主要用于治疗注意力缺失以及多动症。

现有技术中已经有几种方法来制备托莫西汀的方法，如：US4018895所报道的是以3-溴代-1-苯丙氯和邻甲酚成醚，再单甲胺胺化制备托莫西汀的方法。

US6541668报道了托莫西汀的合成，用叔丁醇钾，溶剂选用1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或N-甲基吡咯烷酮，价格均较贵，反应温度高且时间长12-48小时，收率较低。

在Tetrahedron Letter,35,1994 1339-1342中也报道了用氢化钠在DMSO溶剂中进行反应制备托莫西汀的方法，但是收率较低。

WO2007010082中报道用磷酸三钾作为碱，用氯化来铜做催化剂，在甲苯溶剂中反应26小时。反应时间较长，并用到二类溶剂甲苯。价格较贵，收率也较低。

发明内容

为了克服现有托莫西汀制备方法存在的不足，本发明提出了一种托莫西汀药物制备方法。该方法通过强碱与N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺混合，再滴加邻氟甲苯，解决托莫西汀制备的技术问题。

本发明解决技术问题所采用的方案是：

步骤：

1、取0.121mol 的N- 甲基-3-羟基-3-苯基丙胺20克与10～40克0.2mol～0.7 mol的碱混合，在40～120℃温度下加热熔融，再将熔融物在80～100℃温度下加热形成1份混合物。

2、在1份混合物中加入40克0.3mol～0.5 mol的邻氟甲苯得到化合物。

3、在60～140℃的条件下，加热化合物得到托莫西汀。

积极效果，本发明方法工序简单，制备过程时间短，效率高。适宜制取托莫西汀药物中应用。

具体实施方式

实施例1：

将20克0.121mol 的N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与22.6克0.565mol氢氧化钠混合加热至80度，搅拌成浆状，并加热至100℃，维持加热2小时。所得浆液滴加40克0.363mol邻氟甲苯。加热混合物至100℃，保持3小时，再加入水200ml冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，分层，水层用乙酸乙酯反萃，收集有机相水洗二次。浓缩得到托莫西汀27.8克。收率：90.0%。

实施例2：

将20克0.121mol N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与34克0.606mol氢氧化钾混合加热至，搅拌成浆状，并加热至100℃，维持加热2小时。所得浆液滴加40克0.363mol的邻氟甲苯。加热混合物至100℃，保持3小时，加入水200ml冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，分层，水层用乙酸乙酯反萃，收集有机相水洗二次。浓缩得到托莫西汀30.3克。收率：98.1%。

实施例3：

将20克0.121mol 的N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与13.0克0.242mol固体甲醇钠混合加热至60℃，搅拌成浆状，并加热至60℃，维持加热1小时。所得浆液滴加40克0.363mol的邻氟甲苯。加热混合物至80℃，保持4小时，加入水200ml冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，分层，水层用乙酸乙酯反萃，收集有机相水洗二次。浓缩得到托莫西汀25.6克。

实施例4：

将20克0.121mol 的N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺与22.6克0.363mol乙醇钠混合加热至80℃，搅拌成浆状，并加热至100℃，维持加热2小时。所得浆液滴加40克0.363mol的邻氟甲苯。加热混合物至100℃，保持3小时，加入水200ml冷却至室温，加入乙酸乙酯萃取，分层，水层用乙酸乙酯反萃，收集有机相水洗二次。浓缩得到托莫西汀。