[发明专利]稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物学领域，具体涉及一类稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其在预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关疾病中的用途。

背景技术

1、PARP的结构亚型和生物活性

PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP-2、PARP-3、PARP-4（VPARP）、PARP-5a（tankyrase1）、PARP-5b（tankyrase2）、PARP-7(TiPARP)和sPARP-1等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型,其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高,具有69%的同源性。

2、PARP与疾病

研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达。3）影响复制和分化，参与维持端粒长度。4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。

虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。

3、PARP抑制剂

Armin等以PARP的底物NAD⁺为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD⁺结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NI site）、磷酸结合部位（PH site）和腺苷-核糖结合部位（AD site）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD⁺的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。

然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上图所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。

因此，本发明主要是在综合分析PARP1晶体结构及其与小分子化合物如AZD2281的结合特点的基础上，保留影响活性的关键氢键作用点即酰胺片段，重点对其疏水性作用区进行结构修饰，通过引入稠环体系，增加三级胺的位阻或对代谢位点进行取代以降低化合物在体内P450细胞色素酶系作用下的氧化代谢能力，从而增加分子体内稳定性以及降低产生毒性代谢物的可能性，从而设计了一类具有稠环的PARP抑制剂，这些化合物将用于各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症的治疗药物研究。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类稠环哒嗪酮类化合物或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物。

本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。