[发明专利]一种利用超临界CO2流体技术制备吗啡缓释微球的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂的制备工艺及其应用技术领域，具体涉及一种利用超临界流体技术的方法制备吗啡缓释微球，有望用于创伤、术后及晚期癌症等的镇痛。

背景技术

吗啡是临床上广泛应用的一种强效镇痛剂，对一切疼痛均有效，既适合于间断性锐痛及内脏绞痛，如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等疼痛，也适用于持续性钝痛，如慢性癌症疼痛，且效果更强。吗啡的血清半衰期为2-4小时，一次给药镇痛作用维持4-6小时，因此需要反复给药。这种频繁给药使得血清药物浓度波动范围很大，造成一系列的吗啡毒副作用，如恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛等，且1周以上可成瘾。因此为了克服传统剂型所带来的不良反应，提高病人的顺应性，临床上开发了一些盐酸吗啡、硫酸吗啡口服或直肠贴剂缓释剂型。Derry Ridgway等人（J. Pain and Symptom Manage. 2010, 39, 712-720）对比研究了一种新型的吗啡一天一次缓释剂型(ADPREM)和市售的一天两次吗啡缓释剂型CRM（MST Continus Napp Pharmaceuticals, Cambridge, UK)的有效性和安全性，结果表明服用ADPREM和CRM的两组病人疼痛都能得到有效缓解。中国专利CN1106608A，以吗啡盐小颗粒为芯核，乙基纤维素，羟基甲基纤维素以及一定量的柠檬酸三乙酯为屏障膜包衣层，通过挤压成形的方法制备了每日给药一次的口服吗啡缓释制剂。 我们旨在利用超临界流体技术开发一种由吗啡和生物降解的聚合物载体材料组成的微球缓释体系，该体系具有最初短时间的内快速释放一定浓度药物阶段，以及随后的缓慢释放药物阶段，从而达到减少给药次数，降低给药频率的目的，同时减小血药浓度波动带来的一系列毒副作用。

传统的制备缓释载药微球的方法如溶剂挥发法，乳化分离法，喷雾干燥法等，制备的微球直径较大，基本都在几十个微米之上，且形貌不规则，粒径分布广，而且这些方法或者条件激烈，或者由于有机溶剂、乳化剂的使用而造成溶剂的残留，对人体会造成毒副作用。这些缺陷都限制了传统方法用于制备静脉注射用药，而近几年发展起来的超临界流体技术恰好能弥补这些不足。超临界流体是温度和压力超过临界点的流体，密度接近于液体而其扩散系数接近于气体，具有良好的溶解和扩散特性。超临界二氧化碳流体由于其温和的临界条件（临界温度31.1 oC，临界压力7.38 MPa），惰性，无毒，价格低廉等优异特性成为了应用广泛的超临界流体。而超临界技术是其中的一种重要微粒制备技术，其基本原理是将溶质溶解到合适的溶剂中形成一定浓度的溶液，然后使溶液与超临界流体接触，二者间发生快速的相互扩散，造成溶剂体积膨胀、密度下降，溶液对溶质的溶解能力降低，从而在短时间内形成极高的过饱和度，沉淀析出而形成形貌规则，粒径小，粒径分布窄的微球，且无溶剂残留或者非常有限。特别是超临界流体技术制备的微球粒径一般为几百个纳米到几个微米，而传统方法制备的微球大多都在几十到几百个微球，一定程度上限制了微球的应用。国家药典2010第二部规定，作为静脉注射的微球每50ml当中粒径在10 μm以上的不能超过20个，而鼻腔喷剂对微粒的粒径也有严格的要求。因此传统方法制备的缓释载药体系一般透过口服的方式给药，而超临界流体技术制备的微球粒径能够满足静脉注射的要求，有望作为静脉注射药物制剂的制备方法。正是由于超临界流体技术各方面的优异特性，现已被广泛用于包覆蛋白，生长因子，RNA/DNA，金属氧化物等多种微球的制备。如A. Montes等人(J. Supercrit. Fluids 2011，60，75-80)利用超临界流体技术制备了阿莫西林-乙基纤维素载药微粒，粒径在几个微米范围之内，载药微球相较于纯药具有更缓慢的释放速率。Hirokazu Okamoto等人（J. Pharm. Sci. 2003, 92, 371-380）利用壳聚糖为载体，利用超临界流体技术对DNA进行了包载。小鼠肺部给药后荧光素酶活性检测结果表明这种DNA/壳聚糖微球的活性能得以保持，体系有望用作肺部基因传递系统。