[发明专利]5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于化学和药学领域，涉及一类新的噻唑烷-2，4-二酮类化合物，还涉及该类化合物的合成方法及在制药领域中的应用。

背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核内受体，分为α、β/δ和γ三种亚型，与配体结合后被激活，可与维甲类X受体(RXR)结合形成异二聚体，再与靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合，调控靶基因的转录。其中PPARα主要与脂代谢有关，是贝特类降脂药的作用靶点；PPARδ分布广泛，作用尚不清楚；PPARγ具有多种生物学效应，在糖类代谢、脂肪合成、脂肪细胞分化、动脉粥样硬化、炎性反应和免疫中起重要作用，已成为肥胖症、糖尿病、炎症、肿瘤等疾病治疗药物筛选的重要靶标。

糖尿病是一种与遗传基因有关的、由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖、脂肪、蛋白质等全身性慢性代谢紊乱的疾病，主要分为胰岛素依赖型(1型，5％)和非胰岛素依赖型(2型，＞90％)。随着世界人口老龄化，糖尿病患者数量迅速攀升。目前能够比较彻底改善2型糖尿病患者身体状况的药物之一是胰岛素增敏剂。胰岛素增敏剂主要分为：噻唑烷二酮(TZD)类和非TZD类过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)激动剂，以及PPARα/γ双重激动剂。现在上市销售的胰岛素增敏剂仅有两种：罗格列酮和吡格列酮，均为TZD类PPARγ激动剂。但临床发现，长期服用这两种药物，患者普遍存在体重增加、浮肿、LDL胆固醇水平升高等副作用，罗格列酮更有肝毒性和心脏毒性。由于大多数2型糖尿病患者过于肥胖，并常患有糖尿病性高脂血症和冠心病等，有必要同时对2型糖尿病患者的血糖和脂质进行控制。近年来国内外众多制药公司和研究机构都投入大批的人力物力用于PPARα/γ双重激动剂的研发，虽然已经有多个化合物进入临床，但目前尚无一种能够成功上市，更有部分化合物在临床研究后期因不良反应的原因而终止研究。因此，有必要对噻唑烷二酮类化合物进行深入研究和开发，以获得更多高效低毒的抗糖尿病药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一类新颖的噻唑烷二酮类化合物，具有PPAR激动活性，有望开发成为抗糖尿病新药，或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化；目的之二在于提供所述噻唑烷二酮类化合物的合成方法，工艺简单、条件温和、成本低廉；目的之三在于提供所述噻唑烷二酮类化合物在制药领域中的应用。

经研究，本发明提供如下技术方案：

1.通式如式I所示的5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮：

式中，

n＝1或3。

进一步，

n＝1或3。

更进一步，

2.所述5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的合成方法，是将通式II所示芳甲醛、噻唑烷-2，4-二酮和无水醋酸钠混合研磨至粉末状后，油浴加热反应，至固体原料熔化后又完全固化时停止反应，即生成通式I所示5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮；化学反应式如下：

通式II中取代基X具有与通式I中取代基X相同的定义。

进一步，所述油浴加热反应是油浴120～140℃加热反应。

通式II所示芳甲醛可以从商业渠道购得，或按照以下方法合成：

可将3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛或4-羟基-3-甲氧基苯甲醛与2-溴乙醇在乙腈为溶剂、碳酸钾为缚酸剂的条件下加热反应制得。

n＝1或3

可将2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、4-羟基苯甲醛或4-羟基-3-甲氧基苯甲醛与溴乙烷或1-溴丁烷在乙腈为溶剂、碳酸钾为缚酸剂的条件下加热反应制得。

3.所述5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂中的应用。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一类结构新颖的5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮(对应于说明书实施例2-5中合成的新化合物TM-7-5、TM-8-4、TM-8-5、TM-9-2～TM-9-4、TM-10-1～TM-10-8)，这些化合物基本都具有PPAR激动活性，其中部分化合物(TM-9-3和TM-10-3)与现有PPARγ激动剂吡格列酮的相对激动率超过100％；本发明还提供了这些新化合物的合成方法，工艺简单、条件温和、成本低廉、收率较高；这些化合物有可能开发成为抗糖尿病新药，或作为抗糖尿病先导分子用于进一步的结构优化。

具体实施方式