[发明专利]5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备PPAR激动剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一类5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制药领域中的应用。

背景技术

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)是细胞核内受体，分为α、β/δ和γ三种亚型，与配体结合后被激活，可与维甲类X受体(RXR)结合形成异二聚体，再与靶基因启动子区域的过氧化物酶体增殖物反应元件(PPRE)结合，调控靶基因的转录。其中PPARα主要与脂代谢有关，是贝特类降脂药的作用靶点；PPARδ分布广泛，作用尚不清楚；PPARγ具有多种生物学效应，在糖类代谢、脂肪合成、脂肪细胞分化、动脉粥样硬化、炎性反应和免疫中起重要作用，已成为肥胖症、糖尿病、炎症、肿瘤等疾病治疗药物筛选的重要靶标。

糖尿病是一种与遗传基因有关的、由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖、脂肪、蛋白质等全身性慢性代谢紊乱的疾病，主要分为胰岛素依赖型(1型，5％)和非胰岛素依赖型(2型，＞90％)。随着世界人口老龄化，糖尿病患者数量迅速攀升。目前能够比较彻底改善2型糖尿病患者身体状况的药物之一是胰岛素增敏剂。胰岛素增敏剂主要分为：噻唑烷二酮(TZD)类和非TZD类过氧化物酶体增殖体激活受体(PPARγ)激动剂，以及PPARα/γ双重激动剂。现在上市销售的胰岛素增敏剂仅有两种：罗格列酮和吡格列酮，均为TZD类PPARγ激动剂。但临床发现，长期服用这两种药物，患者普遍存在体重增加、浮肿、LDL胆固醇水平升高等不良反应，罗格列酮更有肝毒性和心脏毒性。由于大多数2型糖尿病患者过于肥胖，并常患有糖尿病性高脂血症和冠心病等，有必要同时对2型糖尿病患者的血糖和脂质进行控制。近年来国内外众多制药公司和研究机构都投入大批的人力物力用于PPARα/γ双重激动剂的研发，虽然已经有多个化合物进入临床，但目前尚无一种能够成功上市，更有部分化合物在临床研究后期因不良反应的原因而终止研究。因此，有必要对噻唑烷二酮类化合物进行深入研究和开发，以获得更多高效低毒的抗糖尿病药物。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一类5-芳(杂环)亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制药领域中的应用。

经研究，本发明提供如下技术方案：

1.5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备PPAR激动剂中的应用，所述5-芳亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的通式如式I所示：

式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2，4-二氯、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4，5-三甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、2-苄氧基、3-苄氧基、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。

进一步，式中R为4-硝基、3-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、3-氟、2-氟、4-三氟甲基、3-三氟甲基、2-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-溴、3-溴-4-氟、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、2，4-二氯、2，3-二氯、2，6-二氯、3，4-二氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、2-羟基、4-甲氧基、3-甲氧基、2-甲氧基、2，4-二甲氧基、2，5-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3-甲氧基-4-羟基、2-(2-羟基乙氧基)、4-苄氧基或4-苄氧基-3-甲氧基。

更进一步，式中R为4-硝基、2-硝基、4-氰基、4-氟、2-氟、4-三氟甲基、4-溴、3-溴、2-氯-4-氟、4-氯、3-氯、2-氯、氢、4-甲基、3-甲基、4-羟基、3-羟基、4-甲氧基或3-甲氧基。

2.5-杂环亚甲基噻唑烷-2，4-二酮在制备PPAR激动剂中的应用，所述5-杂环亚甲基噻唑烷-2，4-二酮的通式如式II所示：

式中为噻吩-2-基、呋喃-2-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，3-苯并二氧戊环-5-基。

进一步，式中为噻吩-2-基、1H-吲哚-3-基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、吡啶-2-基或1，3-苯并二氧戊环-5-基。