[发明专利]一种罗氟司特微粒的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备罗氟司特微粒的方法，特别是制备D90小于10μm的微粒的方法。

发明背景

罗氟司特(roflumilast)是一种治疗慢性阻塞性肺病（COPD）等症的固体药物，属于磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。

罗氟司特几乎不溶于水，属于低溶解高吸收的物质。要使罗氟司特被人体有效吸收，就必须提高其在制剂中的释放度。而粒度又是影响释放的关键因素。因此，将罗氟司特制备成制剂时，控制活性成分罗氟司特的粒度十分关键。比如CN1655823A公开的罗氟司特软膏，要求所用的罗氟司特原料粒度D90小于10μm，但该文献没有公开如何得到该粒度的罗氟司特微粒。

现有技术中将罗氟司特制成微粒是采用机械粉碎的方法。如CN101106975A的方法，是采用强剪切混合、球墨、气流粉碎、高压均质机研磨等机械粉碎手段，得到D90小于10μm的罗氟司特微粒。

机械粉碎手段对于药物的工业生产存在很大的问题，一是要依赖于昂贵的粉碎设备，如球磨机，成本较高；另外，罗氟司特是价格较高的成品药物，粉碎过程中会有较大的损失，收率较低；而且，粉碎过程不可避免地产生大量粉尘，污染环境。

因此，需要一种更为经济、简便、环保的制备罗氟司特微粒的方法。

发明内容：

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种经济、简便、环保的制备罗氟司特微粒的方法。

发明人放弃了传统的机械研磨方法，采用将罗氟司特制成溶液后再析出的方法。并通过反复研究溶剂和析出条件，得到了粒度适宜的罗氟司特微粒，达到了本发明的目的。具体的技术方案是：

一种制备罗氟司特微粒的方法，将罗氟司特溶解于酮和醇的混合溶剂中制成溶液，再采用反向加入的方式将该溶液加入水中，使罗氟司特以固体形式析出，得到所需粒度的罗氟司特微粒。

本发明人实验中发现，影响罗氟司特微粒粒度的因素主要有以下几个方面：

1、混合溶剂中酮与醇的比例：

与一般的重结晶方法不同，本方法中采用的是酮与醇的混合体系作为溶剂。罗氟司特在酮与醇中具有不同的溶剂性能，另外，酮与醇混合后对罗氟司特的析出有较大影响。通常来说，醇的占比越小，罗氟司特微粒的粒度越大，醇占比过大，则收率较小。因此，当要得到特定粒度的产物时，需要对酮与醇的比例进行具体化。

2、混合溶剂与水的比例：水的作用是进一步降低体系中罗氟司特的溶解度并使其析出。因此，通常情况下，水的量越大，罗氟司特微粒的粒度越小。

3、析晶时，采取“反向加入”方式，将罗氟司特的酮和醇溶液加入水中，而不是将水加入溶液中。

此外，操作中混合溶剂用量：混合溶剂只需要能够完全溶解罗氟司特即可，本领域技术人员可以根据实际情况合理选择其用量。

本发明通过多种条件的实验，得到了所需要的特定粒度的罗氟司特微粒，具体方案是：

一种制备罗氟司特微粒的方法，所述罗氟司特微粒的D90小于10μm，具体操作步骤为：

1）将罗氟司特溶解于酮和醇的混合溶剂中制成溶液，所述酮是碳原子数小于8的直链或支链酮的一种或两种；所述醇是碳原子数小于6的直链或支链脂肪醇的一种或两种；所述酮与所述醇的体积比是1∶1～20。

2）将1）中制得的溶液加入水中，析出粒度D90小于10μm的罗氟司特微粒。

优选地，所述酮选自丙酮、丁酮或甲基异丁基酮、丁酮+丙酮、3-庚酮+丁酮，所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲醇+乙醇；

更优选，所述酮是丙酮；所述醇是异丙醇。

优选地，水的用量为上述1）中混合溶剂用量的1～8倍体积。

上述步骤2）中，所需粒度的罗氟司特微粒析出后，酮、醇和水的体系与罗氟司特微粒一起形成混悬液，可以采用过滤，干燥等后处理，得到罗氟司特固体微粒，用于制备固体制剂或贮存；

也可以不进行后处理，用该混悬液直接制备罗氟司特制剂。如制备液体或半固体制剂，可以将该混悬液直接投料。

本发明的技术效果是：

1、得到所需粒度的产品

通过调节析晶条件，可以得到D90小于10μm的罗氟司特微粒。

2、收率高

本方法与传统方法相比收率更高，可达到90%以上。

3、生产成本低

无需购买球磨机等特殊设备，用常规设备可以达到发明目的。

4、环保

使用无污染的溶剂，不对环境造成污染；

避免了机械研磨时粉尘飞扬、噪音污染以及空气中微小颗粒的增多。