[发明专利]5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药中间体技术领域，具体地说，本发明是一种5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法。

背景技术

目前5-氯-2-甲氧基苯腈主要用于医药、农药等行业。如可用于：1) 合成治疗糖尿病和高血压等疾病的(Z)-乙基-5-氯-N-氰基-2-甲氧基苯并咪唑化合物2) 合成治疗免疫失调和炎症性疾病的的乙基-5-氯-2-甲氧基苯并咪唑化合物3) 合成治疗癌症的4,6-二氯-2-(5-氯-2-甲氧基苯)嘧啶化合物4) 合成用于保护神经元的7-氯-2-含氧基-1,2,3,4-四氢化喹喔啉-5-甲腈5) 合成具有除草、杀虫性能的芳基吡唑、吡咯腈衍生物。

目前，并未见5-氯-2-甲氧基苯腈合成方法的相关报道。因此，开发一条适合工业化生产的合成路线十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一条合成5-氯-2-甲氧基苯腈的方法及工艺，以满足工业生产需要。

本发明方法以对氟硝基苯为原料，经过溴代、硝基还原、重氮化-桑德迈尔、Williamson取代和氰化五步反应合成5-氯-2-甲氧基苯腈。本方法包含如下反应方程式：

                                                 

本发明5-氯-2-甲氧基苯腈的制备方法，按照下述步骤进行：

（1）溴代反应：向反应容器中加入对氟硝基苯、溶剂醋酸，温度控制15～60 ℃，优选温度范围25～50 ℃，最佳温度范围30～40 ℃。其中所用的醋酸与对氟硝基苯的物质的量的比值范围为4.0～8.0:1，优选醋酸与对氟硝基苯的物质的量的最佳比值范围为5.0～6.0:1。搅拌下缓慢加入溴代试剂溴酸盐或溴素或N-溴代丁二酰亚胺，优先选择N-溴代丁二酰亚胺。其中溴代试剂对氟硝基苯的物质的量的比值范围为1.0～1.2:1，最佳比值范围为1.05～1.1:1。反应结束后，倒入冰水中，产品以固体析出，抽滤、干燥，得到淡黄色粉末状固体3-溴-4-氟硝基苯。

（2）硝基还原反应：向反应容器中加入第一步的产物3-溴-4-氟硝基苯，加水到反应容器的1/2、温度控制在70～105 ℃，优选温度范围85～100 ℃，最佳温度范围90～95 ℃。温度到达最佳温度范围后，开始加入还原剂，其中还原剂为铁粉、氯化铵或水合肼，优选铁粉作为还原剂。其中还原剂与3-溴-4-氟硝基苯的物质的量的比值范围2.5～4.5:1，最佳比值范围3.0～4.0:1。反应结束后，向反应容器中加入有机溶剂进行萃取，抽滤，分液，减压蒸馏得到红褐色液体3-溴-4-氟苯胺。

（3）重氮化-桑德迈尔反应：向反应容器中加入第二步的产物3-溴-4-氟苯胺，盐酸，温度控制在-5～10 ℃，优选温度范围-5～5 ℃，最佳温度范围0～5 ℃。温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢滴入亚硝酸钠溶液，其中所用盐酸、亚硝酸钠与3-溴-4-氟苯胺的物质的量的比值范围为2.5:1.1:1.0～3.5:1.5:1.0，最佳比值范围为3.0:1.4:1.0。生成的重氮盐经加热升温，控制在35～55 ℃，优选温度范围35～45 ℃，最佳温度范围40～45 ℃。温度到达最佳温度范围后，加入氯化亚铜，所用的氯化亚铜与重氮盐的物质的量的比值范围为0.25～0.75:1，最佳比值范围为0.5～0.6:1。反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，经水多次洗涤后，分液，减压蒸馏，得到黄色液体2-溴-4-氯氟苯。

（4）Williamson取代反应：向反应容器中加入第三步的产物2-溴-4-氯氟苯，N,N-二甲基甲酰胺，其中2-溴-4-氯氟苯与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔体积比为1 mol:800 mL，反应温度控制在55～75 ℃，优选温度范围55～65 ℃，最佳温度范围60～65 ℃。温度到达最佳温度范围后，搅拌下缓慢加入甲醇钠固体，所用的甲醇钠与2-溴-4-氯氟苯的物质的量的比值范围为1.2～2.0:1，最佳比值范围为1.6～1.8:1。反应结束后，将产品倒入大量水中，加入有机溶剂萃取，然后抽滤，分液，减压蒸馏，得到亮黄色液体2-溴-4-氯苯甲醚。