[发明专利]鲑降钙素的应用

说明书

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/JP2007/068618，国际申请日是2007年9月26日，中国国家申请号为200780035647.6，进入中国的日期为2009年3月25日，发明名称为“脑卒中后的反射性交感神经营养不良的发病预防剂”。

技术领域

本发明涉及对于脑卒中后发病的反射性交感神经营养不良具有发病预防效果的、含有天然降钙素或降钙素衍生物作为有效成分的药物。

背景技术

反射性交感神经营养不良(Reflex Sympathetic Dystrophy，以下有时简称为RSD)是一种以疼痛、痛觉过敏、运动障碍、自主神经障碍等临床症状为特征的、主要以四肢的外伤/外科侵袭为起因而发病的疾病，也常以脑卒中、心肌梗塞等体干部的血管障碍为起因而发病。脑卒中及心肌梗塞后的RSD多以肩手综合征(Shoulder-Hand Syndrome)的形式发病(参见非专利文献1)。

肩手综合征是RSD的一种，RSD症状发生在从肩关节到手的区域。也即，在多数情况下，在肩膀发生疼痛的同时或者稍迟一些的时候，会出现手指屈曲时的疼痛及僵硬、手背肿胀、手掌多汗等症状(参见非专利文献1)。位于上肢的有痛性的运动限制不仅成为用于克服与脑卒中及心肌梗塞相伴随的麻痹的复健的重大阻碍因素，而且也严重影响到患者的生活质量(QOL，Quality of Life)以及日常生活能力(ADL，Activities ofDaily Living)(参见非专利文献2)。流行病学调查显示，在心肌梗塞患者的10～20%(参见非专利文献1、非专利文献3)、脑卒中患者的23～70%(参见非专利文献4)中会发生这种肩手综合征。本疾病具有治疗抵抗性，残留有重症后遗障碍的情况也不少见。并且，即使暂时缓解，也易于再发作(参见非专利文献1)。

迄今已报告了针对RSD、肩手综合征的多种治疗方法，然而尚未确立系统的治疗方法(非专利文献2、非专利文献5)。在临床现场，例如使用低剂量的类固醇来进行治疗，然而长期服用类固醇会导致各种副作用(易感染性、骨密度降低、糖代谢异常、胃溃疡等)，为了避免副作用，需要将类固醇的使用限制在短时间内，难以进行疾病的长期管理。尽管对交感神经反复进行局部麻醉的神经阻断也是经常进行的治疗方法，然而该方法的问题较多，例如，注射部位的组织会发生粘连，将来需要对该部位施行手术的情况下，存在难以进行手术的问题；在脑循环改善剂或血栓溶解剂等具有抗凝固作用的药物的治疗中，存在由于阻断所致的血肿形成的危险性的问题等。

如此地，由于RSD一旦发病则极难治疗，因此在目前，重要的是要预防RSD发病本身。

针对以外伤/外科侵袭为起因而发作的RSD，临床上已经分别证实了维生素C对其的初发预防效果(非专利文献6)、天然降钙素对其的再发预防效果(非专利文献7、非专利文献8)。然而，对于以脑卒中为起因而发作的RSD来说，除了难以长期连续投用的类固醇之外，还未有经证实安全且具有充分预防效果的药物的报告。唯一报告对脑卒中后RSD的发病抑制的是通过肩或麻痹肢的负荷限制得到的8～18.5%的抑制(非专利文献9、非专利文献10)，然而若与本疾病的危重性相比，则该效果仍不充分。

天然降钙素是在哺乳类中由甲状腺细胞分泌的由32个氨基酸构成的多肽。天然降钙素或降钙素衍生物作用于破骨细胞抑制骨吸收，降低血中的钙浓度，因而临床上将其用作针对高钙血症及骨质疏松症的治疗药和/或预防药。此外，天然降钙素或降钙素衍生物对与骨质疏松症相伴的腰背部痛、癌性疼痛、炎症性疼痛等各种疼痛具有镇痛作用，这是广为人所知的，并且有报告指出，其对已经发病的RSD也具有治疗效果(非专利文献11、12)。

另外，关于天然降钙素的RSD发病预防效果，如上所述，已有报告指出其对以外伤/外科侵袭为起因而发病的有RSD既往病史的患者具有再发预防效果(非专利文献7、非专利文献8)。此外，还有报告指出，其对外伤/外科侵袭后的无RSD既往病史的对象者的RSD发病并无初发预防效果(非专利文献13)。

目前的现状是，期望开发出安全且可效果充分地预防脑卒中后发病的RSD的新颖药物或治疗方法。

非专利文献1：石桥彻“反射性交感神経性ヅストロフイー(反射性交感神经营养不良)”，整形外科痛みヘのアプローチ5、肩の痛み(整形外科接近疼痛5、肩痛)(寺山和雄、片冈治主编)，183-197，1998年，南江堂.

非专利文献2：山鹿真纪夫等“肩手症候群(肩手综合征)”，痛みと臨床(疼痛与临床)，4(2)，115～122，2004.