[发明专利]一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种混合糖电解质注射液主要原料果糖的精制方法。

背景技术

果糖为最甜的单糖，含6个碳原子，是葡萄糖的同分异构体，分子结构式如下：

果糖已在全世界范围内广泛应用。欧、美、日均已列入药典，可作为口服或注射用。果糖口服比葡萄糖吸收慢，但吸收后或静脉给药后在体内代谢却比葡萄糖快，易被机体吸收利用，且不依赖胰岛素，对血糖影响小，适用于葡萄糖代谢及肝功能不全的患者补充能量。因此，果糖特别适用于葡萄糖代谢障碍者(糖尿病人)作为营养剂。果糖可以加快乙醇的代谢作用，可用于治疗乙醇中毒，静脉注射500mL质量分数为40%的果糖溶液可达等量葡萄糖原液的效果；果糖在医药行业可制成注射液，如国家基本药物甘油果糖输液、果糖氯化钠注射液及制作果糖Vc片剂等用于心血管病、糖尿病、脑颅病及肝等的治疗。

然而，现有的葡萄糖和果糖注射液中均存在一定量的杂质5-羟甲基糠醛(5-HMF)。5-HMF是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的一个醛类化合物，该化合物对人体横纹肌和内脏有损害。并且5-HMF稳定性不佳，易进一步分解为乙酰丙酸和甲酸，或发生聚合反应，其产生的物质对人体有害。5-HMF本身无色，其聚合物为有色物质，能导致注射液变色，色泽深浅与5-HMF的生成量成正比，影响注射液的质量。因此，随着以葡萄糖、果糖注射液为载体的各种输液剂的不断出现，葡萄糖和果糖注射液中5-羟甲基糠醛(5-HMF)的控制已经引起关注。对于葡萄糖注射液，CHP(2010)、EP(1998)和USP(24)药典标准均采用284nm测定吸收度的方法控制产品中5-HMF的含量，浓度不同，吸收度的限度不同；国外的企业标准对用到葡萄糖等单糖的口服制剂进行了5-HMF的限度控制，我国药典对蜂蜜、果糖原料也进行5-HMF严格的限度控制。中国药典中规定的测量方法是紫外分光光度法，其限度控制为吸光度不超过0.32。5-HMF的含量，对于含有果糖的混合糖电解质注射液来说，是很重要的质量指标。

CN101638695描述了对果糖液提纯方法，将果糖液与无水乙醇或95%乙醇混合，在结晶罐内进行降温析晶，结晶起点温度50~60℃，pH值3.3~4.5，过饱和度1.1~1.2，酒精加入量占果糖量的0.5%，结晶时间32~36h，离心、烘干得结晶果糖。该方法中，由于果糖在水中具有很高的溶解度(25℃时4.0g/g)，果糖液粘度大，导致晶体生长受限，析晶条件复杂，制备成本较高，结晶时间长，没有对有害物质5-HMF的含量进行控制，产品质量不能满足注射液的要求。

目前，国内对注射用果糖的精制，尤其是对其中有害物质5-HMF的控制尚未有较好的办法，且现有果糖结晶技术中仍存在很多的不足之处，本发明提供一种精制方法，该方法操作方便，成本低，结晶条件简单，能有效降低果糖中5-HMF的含量，产品质量好，收率高，适合工业化生产。该方法特别适用于混合糖电解质注射液主要原料的果糖的制备。

发明内容

发明目的：为了解决现有技术的缺陷，本发明提供了一种能够有效降低5-HMF的含量的混合糖电解质注射液主要原料果糖精制方法。

技术方案：本发明提供的一种混合糖电解质注射液中果糖的精制方法，包括以下步骤：

(1)将果糖粗品溶于热的乙醇水溶液或无水乙醇中，得到果糖乙醇溶液；

(2)降温，加入有机溶剂，所述有机溶剂选自乙腈、四氢呋喃、丙酮、无水乙醇和异丙醇中的一种或几种的混合物；

(3)降温析晶，过滤，所得晶体减压干燥，即得。

作为本发明技术方案的一种优选，步骤（1）中，所述果糖粗品与乙醇的用量比为1kg：（2~5）L，最优选为1kg:（3~4）L；溶解温度为60~70℃，最优选为60~65℃；所述乙醇水溶液体积百分浓度为70%以上，优选80-98%。

作为本发明技术方案的一种优选，步骤（2）中，所述有机溶剂与果糖粗品的用量比为（0.5~1.5）L：1kg，降温后温度为40~55℃，降温时间为30~60min。

作为本发明技术方案的一种优选，步骤（3）中，所述降温析晶步骤为：以5~15℃/h的降温速率降至20~30℃后，析晶2~4h，再以8~15℃/h的降温速率降至-5~5℃，析晶10~20h；所述干燥温度为80~90℃。通过控制降温速度，使果糖析晶过程中5-HMF不会与果糖共结晶，进一步降低了果糖晶体中5-HMF的含量。