[发明专利]他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物

权利要求书

1.他喷他多的制备方法，包括以式V化合物的盐酸盐为原料制备他喷他多的步骤，其特征在于，所述的式V化合物的盐酸盐制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，将式IV化合物的盐酸盐，在氢解试剂和催化剂存在下反应，然后从反应产物中收集式V化合物的盐酸盐，反应式如下：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的催化剂选自钯、碳载钯、铂、碳载铂、碳载钌或铑；氢解试剂为甲酸铵；溶剂选自乙醇、甲醇、水、乙腈、四氢呋喃、异丙醇、丙酮或者其任何混合物；反应温度为50-100℃，反应时间为5～20小时。

3.根据权利要求1～2任一项所述的方法，其特征在于，式IV所示的化合物的盐酸盐∶氢解试剂摩尔比＝1∶4～8，式IV所示的化合物的盐酸盐∶催化剂＝1∶0.05～0.15，质量比。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式IV化合物的或其盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：在惰性反应介质中，惰性气氛下，将式III化合物与乙基卤化镁的有机溶液反应，然后从反应产物中收集式IV化合物（2S,3R）-1-(二甲氨基)-2-甲基-3-（3-烯丙氧基苯基）-3-戊醇；然后将得到的产物，在溶剂中，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液至pH=3～5，搅拌1～10h，然后从反应产物中收集（2S,3R）-1-(二甲氨基)-3-（3-烯丙氧基苯基）-2-甲基-3-戊醇盐酸盐；反应通式如下：

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述乙基卤化镁有机溶液为含有乙基卤化镁的二乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯的溶液；式III化合物与乙基卤化镁的摩尔比为1∶1～3；反应温度为5～50℃，反应时间为5～15小时。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述式III化合物的制备方法，包括如下步骤：在有机溶剂中，将式II化合物与拆分试剂反应，获得拆分盐；

然后将拆分盐加入水中，加入氢氧化钠水溶液至体系的pH=8～11，然后从反应产物中收集式III化合物，反应通式如下：

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的拆分剂选自L-（-）-二苯甲酰酒石酸、L-（-）-二苯甲酰酒石酸一水合物或D-（+）-二苯甲酰酒石酸；式II化合物与拆分试剂的摩尔比为1∶0.90～1.1；反应温度为10-50℃，反应时间为10～60小时。

8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式II化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，将式I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在酸性物质存在下反应，然后加入水，加入氢氧化钠水溶液至体系的pH=9-11，再从水相中萃取后浓缩收集式II化合物；反应通式如下：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在溶剂中，将式I化合物与二甲胺盐酸盐和多聚甲醛在酸性物质存在下，50-100℃反应10～25小时；酸性物质选自盐酸、硫酸、乙酸、甲酸、甲磺酸或对甲苯磺酸中的一种。

10.根据权利要求8～9任一项所述的方法，其特征在于，各个组分的摩尔比为：

式I化合物∶二甲胺盐酸盐＝1∶2～4；式I化合物∶多聚甲醛＝1∶2～4；式I化合物∶酸性物质＝1∶0.01～0.3。

11.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述式I化合物的制备方法，包括如下步骤：在溶剂中，将3-羟基苯丙酮与3-氯丙烯，在催化剂和碱性物质存在下反应；

反应通式如下：

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，在催化剂和碱性物质存在下反应，反应温度为30-110℃，反应时间为20～60小时；碱性物质为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠中的一种以上；催化剂为碘化钠、碘化钾、溴化钠或溴化钾中的一种以上。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，各个组分的摩尔比为：

3-羟基苯丙酮∶3-氯丙烯＝1∶1～1.5；3-羟基苯丙酮∶催化剂＝1∶0.05～0.15；3-羟基苯丙酮∶碱性物质＝1∶1～2。

14.式Ⅰ化合物或其盐、Ⅱ化合物或其盐、Ⅲ化合物或其盐或者是Ⅳ化合物或其盐；

15.根据权利要求14所述的式Ⅰ化合物或其盐、Ⅱ化合物或其盐、Ⅲ化合物或其盐、Ⅳ化合物或其盐，所述的盐为甲磺酸盐，草酸盐、马来酸盐或盐酸盐。