[发明专利]制备生物活性制剂的方法

说明书

本申请是国际申请日为2003年12月4日的国际申请PCT/US2003/038720进入中国、申请号为200380109653.3的题为“制备生物活性制剂的方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域和背景技术

已经应用多种技术制备了生物活性剂的口服固体剂型，所述技术用于将粉状生物活性剂物质与稀释剂混合和用于使用基质(matrix)形成添加剂或基于膜的控释包衣使混合物形成适于制备粉末填充的胶囊的物理形态(physical form)、用于制备片剂的可压片颗粒或适合于活性物质控释的可包衣颗粒。本文中使用的术语″生物活性剂″包括药物化合物、药物组合物、维生素和营养素。

现有技术已经使用了多种湿法制粒、干法制粒、流化床、挤压滚圆(extrusion-spheronization)和直接压片技术制备颗粒或丸粒形式的粒子(particles)用于生产固体剂型。此外，喷雾干燥和喷雾冷凝技术也已经用于形成这类粒子。

流化床的应用是建立在在旋转的流化床包衣机/制粒机内使用Wurster空气悬浮柱或切向喷雾(tangential-spray)的顶端喷雾或底端喷雾技术的应用基础之上的。用于包衣和/或制粒的设备在U.S.4,895,733、U.S.5,132,142和U.S.6,354,728中作了描述，所有的这些专利都引入本文作为参考。南非专利20000169描述了一些通过常规的滚圆(spheronization)技术制备的含高达90wt％药学活性成分的药物成丸制剂。

本文中使用的术语″丸″是指基本上为球形的颗粒，其长宽比(丸的长度除以相对于长90°的角度的宽度之比)小于约1.4，更优选小于约1.3，还更优选小于约1.2，尤其优选小于约1.1，最优选小于约1.05。

一方面，本发明包括旋转装置(rotating device)的应用：推动在切向排列的表面上的粉末粒子引起粉末粒子在所述切向排列的表面上滚动。该方法产生具有控制密度的丸剂，例如高密度的丸剂。这些丸剂可配制成具有基质控释性质或其它类型的释放性质，取决于所用的赋形剂。这类丸剂可以：适合于在每个丸剂中包含高含量的生物活性剂，即90wt％以上、如95wt％以上、尤其是99wt％以上、甚至99.9wt％以上的生物活性剂；是基本上不需要进行任何分离步骤直接制备成粒径分布狭窄的丸剂和含多种生物活性剂和/或控制释放速率的包衣的丸剂，其中控制释放速率的包衣保证活性剂的控制释放和/或组合给药有利的不相容试剂的物理分隔。所述丸剂可以包括缓释、脉冲释放、肠道释放、速释或这些释放特性的组合。此外，本发明提供可任选地用于减少或避免有机溶剂的使用的新加工方法，该方法可产生较小的粒子，由于大大地减少了加工循环可减少加工步骤数和提高每个作业单位的总生产量。

发明内容

本发明提供适合于生物活性制剂的新丸剂和制备所述丸剂的新方法。所述丸剂包括核和任选的包裹该核的一层或一层以上的层。所述核和/或至少一层由粉末粒子形成。

本发明的方法包括使粉末粒子接触、使它们相互粘附和通过滚动使粘附的粒子压实。

本发明的方法包括将粉末粒子输入(feeding into)适合于使所述粒子接触和粘附的装置中。按照一实施方案，该方法可以由以粉末进料(feeding)开始。在这种情况下，丸剂的核由所述粉末粒子形成。使粉末粒子接触以致于一些接触导致粒子彼此粘附。通常优选使用可药用的液体与由粉末形成丸剂的初始步骤相结合。

粒子由于形成粒子的物料的固有性质可以相互粘附。如果粉末粒子足够粘它们将相互粘附。对于一些物料，这将取决于温度。另外，粉末粒子的粘附性可以由可药用的液体增强，其中可药用的液体任选地含粘合剂。

按照另一实施方案，该方法在预先形成的丸粒(称为核)的存在下进行。这类核可以是均匀的或可以具有内部结构。结构核包括由不同的物质制成的核，例如以层状的形式排列，也包括具有不同密度区域(zones)的核。所述核可以按照本发明的方法制备。不过，也可使用通过任何其它的技术形成的核。

如果本发明的方法在有核的情况下进行，那么核将被包上由粉末粒子形成的层。所述核在促成粉末粒子附着于核的表面上这样的条件下接触到粉末粒子。然后另外的粉末粒子与已经附着于核表面上的粉末粒子接触形成可以被特征化为其它的粉末粒子层，基本上按上述方法进行。以这种方法形成包裹核的粉末粒子层。

按照本发明，在由粉末粒子形成核和用由粉末粒子形成的层对核进行包衣的过程中，粒子形成紧密结合的或密实的层，它通常比起始产物更紧密或密实(即具有更高的堆密度)。