[发明专利]一种抗肿瘤化合物及其药学上可接受的盐、及制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类主要用于药物化学领域的新化合物，具体涉及新型含芳环的胺类化合物及其制备方法，和作为治疗肿瘤疾病、特别是肿瘤转移灶、晚期肿瘤、非实体肿瘤等癌症的药物中的应用。

背景技术

癌症是目前威胁国民健康的重大疾病。恶性肿瘤是影响人们健康的主要疾病。据WHO统计，全世界恶性肿瘤每年发病1100多万人，病死800多万人，发达国家肿瘤年发病率高于300/10万。据国家统计，近两年来我国城市居民恶性肿瘤占死亡原因的第1位，且每年新增患者约220万人，占致死疾病的22.17%。WHO最新发表的《世界癌症报告》说，到2020年，全球癌症发病率可能比现在增长50%以上，新增肿瘤患者将达2000万人。肿瘤化学治疗是一个发展相当迅速的领域，未来的恶性肿瘤治疗将以肿瘤化学治疗为主，但目前药物治疗中使用的化学药物对肿瘤、癌症细胞的杀灭活性不高、需要大剂量的药物，从而对人体的毒副作用更高，因此亟需开发新的对肿瘤、癌症细胞杀灭活性高的化疗药物。

近年来在肿瘤研究中取得较快进展。发现离子通道是许多不同疾病的重要药物作用靶标（Kaczorowski,G,et al.J.Gen.Physiol.2008,131,399-405）。不同类型的离子通道的表达与活性决定和调节着癌症发生和增殖的特定阶段（Arcangeli,A.,et al.Pharmaceuticals,2010,3,1202-1224）。大量研究表明在多种恶性肿瘤中，诸如：乳腺癌、前列腺癌、肺癌（小细胞肺癌（SCLC）、非小细胞肺癌（NSCLC））、宫颈癌、白血病、间皮瘤。电压门控钠通道（VGSCs）的表达增加，VGSCs的激动剂能促进肿瘤细胞的转移和侵入。

研究表明（Gillet,L.,et al.J.Biol.Chem,2009,284,8680–8691），通过阻断特定的离子通道能阻止癌症的发生和增殖。一些药物作为VGSCs阻断剂而抑制肿瘤转移，如河豚毒素（Tetrodotoxin,TTX）可抑制多种人类及啮齿类动物的乳腺癌、前列腺癌及肺癌细胞的转移性；抗惊厥药苯妥因（DHP，VGSCs阻断剂）抑制前列腺癌细胞分泌前列腺特异抗原PSA及IL-6。因而VGSCs配体作为抗肿瘤药物具有抑制肿瘤转移、增殖等活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗肿瘤活性好的含芳环的胺类化合物。

本发明的另一目的在于提供一种抗肿瘤的含芳环的胺类化合物在药学上可接受的盐。

本发明的又一个目的在于提供一种抗肿瘤的含芳环的胺类化合物及其在药学上可接受的盐的制备方法。

本发明的再一目的在于提供一种抗肿瘤的含芳环的胺类化合物及其在药学上可接受的盐在预防或治疗肿瘤的药物中的应用。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明提供具有结构式（I）的含芳环的胺类化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁为H、F、Cl、甲氧基、甲基、异丙基、异丁基或仲丁基；R₂为H、F、Cl、甲氧基、甲基、异丙基、异丁基或仲丁基；X为CH或N；Y为CH₂CH₂CH₂、CH₂CH（CH₃）、CH（CH₃）、CH₂CH₂、CH₂、CO、CH₂CO、CH₂CH₂CO或COCH₂CH₂CO；Y₁为CH₂CH₂CH₂、CH₂CH（CH₃）、CH（CH₃）、CH₂CH₂、CH₂、CO、CH₂CO、CH₂CH₂CO或COCH₂CH₂CO；R₃为H、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、2-吡啶、2-吲哚或CHPh₂。