[发明专利]含有达比加群酯和抗血栓的药物组合物

说明书

技术领域

本发明的主题是一种由达比加群酯和阿司匹林组成的具有抗凝血酶凝集活性的活性成分的新的组合，以及含有他们的药物组合物。构成该组合物的活性成分以其游离状态或其一种药学可接受盐的形式存在。

背景技术

达比加群（Dabigatran）是一种创新的抗凝血剂，即新一代薄血药，在药物分类学上，属于“直接凝血酶抑制剂”（Direct Thrombin Inhibitors, DTI）。目前医学界已研究证实“达比加群”在多项临床适应症中所发挥的作用，它有可能取代属旧式薄血药的“华法林”（warfarin），成为大多数病例中用于抗凝血的首选药物。

“达比加群”以其前驱药“达比加群酯”（dabigatran etexilate）的形态经口服进入人体。“达比加群酯”由德国Boehringer Ingelheim研发，于2008年在欧洲上市，商品名为“Pradaxa”，加拿大的商品名为“Pradax”。“Pradaxa”的香港中文商品则名为“百达生”，而中国大陆及台湾的中文商品名称正于申请审核中。目前，已有75个国家和地区批准其以“Pradaxa”为商品名上市销售。美国食品药品管理局（FDA）于2010年9月20日批准将达比加群酯（一种口服直接凝血酶抑制剂）用于非瓣膜性心房纤颤患者（AF），以降低其发生卒中和全身性血管栓塞的风险。

根据使用的凝集剂，达比加群酯在动物和人体内的功效比噻氯匹定高大10-50倍。而且与后者不一样，达比加群酯实际上具有即刻抗凝活性，其在给药后10分钟出现抗凝集活性，而噻氯匹定为了达到功效，需要以高得多的剂量至少3天延长给药。而且与噻氯匹定不同，达比加群酯可以静脉途径给药，而且通过该途径具有与通过口服途径获得完全相等的抗凝集作用（Herbert等，心血管药物研究，1993,11,180-198）。而只能通过口服途径给药的噻氯匹定却未产生这种情况。

发明内容

令人非常吃惊和出人意料的是，证明本发明达比加群酯-阿司匹林组合产生这两种活性成分的协同作用。

本发明组合物不会由于放血时间延长而增大出血的可能性，而且毒性很低。其毒性与其作为治疗这些疾病和治疗上述血栓源疾病的药物的用途相适应。

为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容：

一种含有达比加群酯和抗血栓的药物组合物，其特征在于，它是由活性成分达比加群酯和抗血栓药物组成，其被配置成每单位剂量含有0.1-500mg活性成分的剂量单位，所述的抗血栓药物为阿司匹林；这两种成分均以游离状态或药学上可接受盐的形式存在。

本发明所述的药物组合物，其中达比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/达比加群酯的摩尔比为2.5-11.5存在。

本发明所述的药物组合物，其中达比加群酯和阿司匹林以阿司匹林/达比加群酯的摩尔比为5-9存在。

本发明所述的药物组合物，它是由达比加群酯和阿司匹林以及至少一种药学上可接受赋形剂的药物组合物。其中所述的药物组合物为口服制剂或注射剂。其中的口服制剂为片剂、颗粒剂、滴丸、丸剂或胶囊剂；注射剂为注射针剂或冻干粉针。

本发明进一步公开了含有达比加群酯和阿司匹林的药物组合物在制备用于治疗因凝血酶诱导病症药物中的应用，所述的病症包括静脉血栓和心血管系统疾病。特别是用来治疗与栓塞后的在栓塞相关的血栓栓塞疾病，与心房纤维性颤动相关的血栓栓塞疾病或与应用血管修复术相关的血栓栓塞疾病。优选用来治疗静脉血栓。

本发明所述的药物组合物可以配制成用于对包括人在内的哺乳动物给药的药物组合物，用于治疗上述疾病。

根据本发明，可以以药学可接受盐的形式施用达比加群酯和阿司匹林。这些盐是药学上常用的盐，例如乙酸盐，苯甲酸盐，富马酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，2,5-二羟基苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，月桂基磺酸盐，氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐。

在下文中，达比加群酯的量和阿司匹林的量以等量的摩尔比（阿司匹林/达比加群酯）在2.5和11.5之间，优选在5和9之间，更优选在7和8之间。

本发明组合物可以以要治疗的哺乳动物的每千克体重0.1-100mg达比加群酯或阿司匹林的日剂量使用。