[发明专利]一种2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及到一种2,4-嘧啶二胺类化合物及其制备方法和用途。

背景技术

类风湿性关节炎又称类风湿（RA），是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性炎症性疾病，属于自身免疫性疾病。近年来，全球风湿性关节炎、类风湿性关节炎发病率居高不下，而沿海地区关节炎的发病率呈逐年上升的趋势。世界卫生组织最新公布的数据显示，全球风湿类疾病患者约有四亿多人。我国风湿性关节炎、类风湿性关节炎患者约占人口总数的18%，重症患者已超过8000万人。根据卫生部《2008年统计年鉴》数据显示，类风湿性关节炎是我国第四大慢性疾病，尽管其发病率仅占人口总数的0.3%-0.5%，却是劳动力下降和致残的主要慢性疾病之一。该病发病年龄自20岁至60岁，以45岁左右为最常见，女性患者约为男性的2—3倍。

现行治疗类风湿性关节炎的方法主要有外敷治疗，外科治疗，理疗和药物治疗。目前较常用的治疗类风湿性关节炎的药物中以非甾体抗炎药和中成药为主。其中，某些非甾体抗炎药,如对乙酰氨基酚有着严重的胃肠道副作用。

大量的医学研究表明，类风湿性关节炎的发病机理与脾酪氨酸激酶（SYK）有关。SYK为一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，具有广泛的生物活性，其在免疫细胞的成熟和激活中发挥着重要作用。本发明化合物作为一种口服、有效的小分子的相对选择性SYK抑制剂，该化合物可阻断多种免疫细胞（如巨噬细胞和B细胞）的胞内信号传导途径，从而抑制肿胀和炎症反应。

Fc受体的交叉环节，例如IgE(FceRI)的高亲和性受体和/或IgG(FcY RI)的高亲和性受体，能在柱状细胞、嗜碱细胞和其它免疫细胞中激活一种信息层流，这将导致造成许多不利事件的化学介体和释放。例如：这种交叉环节导致类型I（着的）过敏的超敏性反应的预成型的休体如组胺从原来的小颗粒储存状态通过细胞的脱粒释放出来。而且，它还将导致其它介体的合成和释放，包括类脂化合物、前列腺素和血小板活力因素（PAFs），这些在过敏反应中起到非常重要的作用。其它的通过交联Fc受体合成和释放的介体包括细胞因子和氧化-氮。

通过诸如Fcε RI或FcY RI之类的Fc受体交叉链接激活的信号流包括一系列细胞蛋白质。细胞内的信号传播体中最重要的是酪氨酸激活酶。一种重要的酪氨酸激活酶是SvK激酶，它包括在伴随交链Fcε RI和FcY RI受体的信号转导流里，其它转导流也是（参考Valent et al.,2002,Intl．J.Hematol.75(4):257-362）。

由于Fcε RI和FcY RI受体交联所释放的介体是造成许多不利事件的原因，如类风湿性关节炎，或者在其中起了重要的作用，所以能够抑制造成它们释放的信号流的化合物的实用性将被给予很高的期待。而且，基于SYK激酶在这些和其它受体信号流中所起的关键性作用，这种化合物能够抑制SYK激酶的实用性也被给予很高的期待。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的具有药用价值的2,4-嘧啶二胺类化合物；

本发明具体涉及下面通式I结构所示的化合物：

其中：R选自H、Cl、F或OMe。

式I化合物的制备路线：

其中：式I和VI所述R为H、Cl、F或OMe；

R¹为甲基、乙基或苄基；

R²为Boc、Cbz等氨基保护基；

X为Cl、Br等卤素原子。

具体制备过程为，以POX₃、SOCl₂等卤化剂卤化氟代尿嘧啶化合物II生成2,4-二卤代嘧啶化合物III，化合物III也可按照文献Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1991,39，2288-2300的制备方法制备得到。化合物III与胺类化合物IV反应得到嘧啶类化合物V，化合物V再与氨基酸类化合物VI反应得到2,4-嘧啶二胺化合物VII，化合物VII经过烷基化反应生成2,4-嘧啶二胺类化合物VIII，化合物VIII经酯水解、氨基去保护得式I化合物。

通过体外实验证明，本发明的化合物能够显著抑制SYK激酶活性。同时，通过对胶原诱导型类风湿关节炎大鼠模型考察，本发明化合物显示了较好的抗炎作用，可用于制备治疗类风湿性关节炎药物。

具体实施方式