[发明专利]负载肿瘤靶向药物的颗粒

说明书

本申请是中国发明专利申请(申请日：2004年4月2日；申请号：200480015684.7(国际申请号：PCT/US2004/010230)；发明名称：负载肿瘤靶向药物的颗粒的分案申请。

相关信息

本申请要求2003年4月3日提交的序列号为No.60/460,827且名称为Paclitaxel-Loaded Particles for Enhancing Delivery of therapeutic Agents to Tissue的美国临时专利申请的优先权。本申请中引用的所有专利、专利申请和参考文献的内容通过引用全部并入本文。

政府资助研究

该工作部分地得到美国健康和公共事业局(United States Department of Health and Human Services)的资助(资助号R37CA49816)。

发明综述

成功的癌症化学疗法需要将足够浓度的有效药物递送至肿瘤细胞，同时不对患者造成无法忍受的毒性。本发明描述两种被设计成靶向肿瘤的负载药物的颗粒。第一种是用于治疗腹膜癌症的负载药物的微粒，其中将所述颗粒向腹膜内给药至腹腔(peritoneal cavity)。这些颗粒还可以局部给药至其它携带肿瘤的器官。第二种是用于膀胱内治疗膀胱癌的负载药物的纳米颗粒，所述颗粒向膀胱内给药至膀胱空腔。该纳米颗粒还可以全身给药以靶向肾脏。

背景技术

负载药物的微粒

多种癌症起源于腹腔内的器官，例如胰腺癌、肝癌、直肠癌和卵巢癌。在疾病后期，腹腔还是起源于腹腔外部的器官的癌症转移的区域，例如肺癌。在腹腔内，会在骨盆和腹膜表面、其它腹膜器官(例如肠系膜、膀胱、网膜、膈膜(diaphragm)、淋巴结和肝脏)中发现肿瘤。肿瘤细胞阻碍膈膜或腹部淋巴管引流，导致腹膜液的流出减少，造成癌扩散或腹水。

腹腔内化学疗法(其中药物直接滴注进入腹腔)已经用于治疗腹膜癌，例如晚期卵巢癌和结肠癌(Otto,S.E.,J Intraven.Nurs.,18:170-176,1995;Collins,J.M.,J Clin Oncol,2:498-504,1984)。腹膜内给药铂酸盐化合物(例如，顺氯氨铂(cisplatin)和可购买的帕利他西(paclitaxel)的制剂)已经对患者发挥了一些益处且延长存活时间约20%(Gadducci,et al.,Gynecol Oncol,76:157-162,2000;Markman,et al.,J Clin Oncol,19:1001-1007,2001)。但是，腹腔内化学疗法具有限制其应用的以下缺点。腹膜内治疗通常经留置导管(indwelling catheter)给药，每3周6次治疗。两个主要的副作用是与导管的长时间使用相关的感染和由于腹腔内存在的高浓度药物而导致的腹痛(Francis,et al.,J Clin Oncol,13:2961-2967,1995)。而且，腹膜内给药需要住院治疗且涉及高昂费用。这些原因导致医疗机构不愿使用腹膜内治疗，尽管该治疗方法具有明确的存活优势。本发明克服了所述各种缺陷。

在一项早期的发明(美国专利申请序列号No.09/547,825)中，申请人指出当将抗癌药物(例如，帕利他西，阿霉素(doxorubicin))给药至实体瘤外部时(这是部位腹膜内治疗的情况)，药物进入实体瘤是非常缓慢的且限于肿瘤外围。申请人进一步公开了一种方法，以克服这一进入问题。该方法包括使用细胞凋亡诱导(apoptosis induction)治疗(例如，使用帕利他西或阿霉素的治疗)来扩大肿瘤的空隙空间，从而改善当前和后续给药的药物进入和分布在整个实体瘤中。在本申请中，该方法称作肿瘤激活(tumor priming)法且具有两个要求。第一个要求是药物浓度必须足够诱导细胞凋亡。申请人已经指出，使用200nM帕利他西治疗3小时足以诱导多个人体肿瘤细胞中的细胞凋亡(Au,et al.,Cancer Res.,58:2141-2148,1998)。第二个要求是诱导细胞凋亡的预治疗和后续治疗之间的时间间隔必须足以允许发生细胞凋亡，例如，对于帕利他西是16-24小时(Au,et al.,Cancer Res.,1998;Jang,et al.,J.Pharmacol.Exper.Therap.,296:1035-1042,2001)。这些要求记录在本发明中。