[发明专利]一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及头孢类抗生素中间体3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法，属于药物合成技术领域。

技术背景

头孢呋辛（cefuroxime），即化合物（6R,7R)-3-氨基甲酰氧基-7-[(Z)-2-（呋喃-2-基）-2-甲氧基氨基乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸，自1957年由英国Glaxo公司开发上市以来，由于其良好和均衡的抗菌活性，及其广谱抗菌性和对β-内酰胺酶的稳定性，而在临床上得到广泛应用。我国从20世纪60年代开始研究开发头孢菌素，并已成功研制了数十个品种。但近年实际在生产的品种仅有10个左右，其中属第二代头孢菌素的仅头孢呋辛一种。由于第二代头孢菌素良好和均衡的抗菌活性是第一代、第三代无法替代的，因而我国头孢菌素的开发应用亟待进行产品结构的调整和优化。而关于头孢呋辛，我国有多个制药厂家拥有生产文号，但由于没有形成经济实用的工艺路线，目前仍大多依赖于原料的进口和分装。

DCCF，化学名：（6R，7R）-7-[2-呋喃基（顺-甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-羟甲基头孢-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，或（6R，7R）-7-[2-呋喃基（顺-甲氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-羟甲基头孢烷酸，其化学结构式如图1所示，是合成头孢呋辛的重要中间体，由于在7-位α碳原子接顺式甲氧亚胺基团，从立体结构大大增强了β-内酰胺环母核对酶的稳定性，扩大了抗菌谱，增强了抗菌活性，使药物对酶的稳定性提高，有利于发挥抗菌活性，防止致病菌株的出现。因此，对于DCCF的合成研究具有重要的价值。

目前，DCCF的合成方法主要如下：

1、呋喃酰氯的制备：在干燥洁净的反应容器中，加入16.4g PCl₅和140ml CH₂Cl₂，搅拌溶解后，降温到-40℃～-50℃，10~15min内加入10ml DMA，保温反应90min，反应结束后，水洗，有机层分离并于-5℃保存备用。

2、去乙酰基头孢烷酸的酶法制备：在已清洗的反应容器中加入纯化水35.4ml，7-ACA7.7g，加15%NaOH溶液调节pH为8.0左右，搅拌至固体溶解。加入含有头孢菌素乙酰酯酶7.7g的Rhodotorula rubra冰冻悬浮液，室温搅拌32h，过滤离心，上层澄清液中加盐酸调节pH为2.0左右，5℃下缓慢搅拌2小时，过滤干燥。

3、去乙酰基头孢烷酸的制备：在已清洗反应容器中加入52ml纯化水、52ml甲醇和10.8g7-ACA，降温至-30℃，流加20ml 15%NaOH溶液，-10～-15℃强力搅拌20分钟后，加盐酸调节pH为2.0，5℃下缓慢搅拌2小时，过滤干燥。

4、3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸（DCCF）的制备：将已制得的去乙酰基头孢烷酸悬浮于CH₂Cl₂中，控温-10~0℃，滴加呋喃酰氯溶液，并滴加三乙胺控制pH为8.0左右，到反应液的pH值不再下降，盐酸调节pH为2.5左右，乙酸乙酯萃取后，加入到异丙醚中析晶，保温缓慢搅拌2小时，抽滤并真空干燥，得到粉末状产品3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸。

现有的制备工艺具有以下限制因素：

1、酶法制备7-去乙酰基头孢烷酸，需使用专门的酯酶进行水解，造价昂贵，不适合大规模化生产；且酶水解法需在相对高温下进行较长时间反应，不利于7-ACA和7-DACA的稳定；

2、7-ACA水解后制备的7-去乙酰基头孢烷酸结晶较细，导致过滤和干燥困难，难以实现工业化生产；且调酸过程易生成一种与7-DACA性质极为相似的内酯，在后处理过程中很难除去；

3、合成过程使用溶剂种类较多，溶剂回收困难；在有机溶剂中析晶并养晶，溶剂残留量较大；

4、收率较低；

5、温度(-40～-50℃）较低，对制冷设备及保温措施要求严格；周期较长，能耗大。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的问题，提供一种3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸的制备方法。

术语说明

7-ACA是指：7-氨基头孢烷酸；

7-DACA是指：3-去乙酰基-7-氨基-头孢烷酸；

SMIA是指：（Z）-2-（2-呋喃基）-2-甲氧亚胺基乙酸铵，即呋喃铵盐；

SMIF-Cl是指：（Z）-2-（2-呋喃基）-2-甲氧亚胺基乙酰氯，即呋喃酰氯；