[发明专利]一种总藤黄酸抗肿瘤药制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种总藤黄酸抗肿瘤药制剂的制备方法。

背景技术

肿瘤是当今世界直接危及人类生命健康的最常见、最严重的疾病之一。据世界卫生组织报告：全世界现有肿瘤患者约 7600 万，每年新增 700 万，因癌症死亡的达 600 万，占总死亡人数的 12%；在我国肿瘤死亡率城市为128.05人/10万人，农村为105.53人/10万人，为第二大死亡原因。肿瘤在前十名主要疾病排名中列第二位，死亡率为 8.58/10 万，占死亡总人数的 21.58%。临床上肿瘤多采用综合疗法，以手术切除、放疗、化疗和免疫治疗相结合。目前,国际上临床常用的抗肿瘤药物约 80 余种。 传统上,抗肿瘤药物皆根据其来源和作用机制进行分类,一般分为烷化剂、抗代谢药物、抗生素、植物药、激素和其他(包括铂类、门冬酰胺酶、靶向治疗等) 六大类。近几年来，肿瘤化疗取得了一定的进展，肿瘤患者的生存时间明显延长，但仍没有取得令人满意的疗效，尤其是在致命性最强的实体瘤方面。而且化疗药物在治疗癌症同时产生的副作用大，不利于长期用药。随着科学的发展，中药抗肿瘤也取得了很大的发展，长春碱、喜树碱、紫杉醇、三尖酯碱的相继出现，更使中药抗肿瘤出现可喜的前景。目前，从自然界寻找具有抗肿瘤作用的疗效确切、毒副作用低的药物成为抗肿瘤药物研究的关键问题，有较大的应用前景和重大的学术、社会影响。天然活性药物已经成为现代新药研发的趋势。

藤黄系藤黄科(Gittiferae)植物(Garcinia hanburyiHook·f·)所分泌的干燥树脂,呈圆柱状或不规则块状物，黄棕色，质脆易碎。主产于柬埔寨、泰国、越南，同科属植物我国南方也有分布。据我国古代医书记载，藤黄味酸涩、有毒、具有攻毒蚀疮、破血散结等功效，主治痈疽、肿毒、顽癣、恶疮。藤黄在国外常被用作利尿剂，治疗水肿和脑出血时的血压升高，现已收载于《美国药典》第10版。自1973年以来,我国多个单位协作，从藤黄中分离出藤黄酸、别藤黄酸、新藤黄酸,并进行了肿瘤抑制实验、药效学及临床验证，取得了满意的效果。藤黄主要成分由70%～80%的树脂和15%～25%的树胶组成。主要含藤黄酸（gambogic acid），新藤黄酸（neogambogic acid）、别藤黄酸（allogambogic acid）、桑藤黄素（morellin）、异桑藤黄素（isomorellin）、桑藤黄酸（morellic acid）、异桑藤黄酸（isomorellic acid）等成分，其中藤黄酸是其主要有效成分。藤黄酸具有较强的抗癌活性，实验表明，对体外人体肝癌细胞株有杀伤作用，当浓度为5μg/ml，作用24h即可有效地杀伤肝癌细胞，其抗癌作用与药物浓度及作用时间呈正相关；对小鼠白血病L1210有一定的抑制作用；对艾氏腹水癌有明显的抑制作用。临床研究证明，本品对乳腺癌、淋巴瘤、皮肤癌、胃癌均有一定疗效，而对正常造血系统和白细胞无影响。

藤黄酸分子式为C38H44O9，相对分子质量为628.34，为橙黄色无定型粉末，具有光学活性。在醇类、酮类等有机溶剂中溶解度较大，但是在水中溶解度很小，仅为0.002 g/mL。该成分稳定性较差，在生产应用过程中易受到溶剂、湿度、温度、光照以及pH值等条件的影响而分解。

藤黄酸是藤黄科植物藤黄所分泌的干燥树脂的有效成分之一，与抗肿瘤化药、长春碱、长春新碱、喜树碱相比，藤黄酸具有较强的抗肿瘤作用，其抗瘤谱广，毒性较低的特点，而且毒性更小，有希望成为新结构类型的抗肿瘤药物。

目前临床使用的藤黄酸常以注射剂为主，由于藤黄酸水溶性很差，目前报道的藤黄酸原料主要是使用硼砂溶液溶解配制的，该方法稳定性差，临床使用不安全。为增强藤黄酸的片剂、胶囊剂、口服液、颗粒剂以及注射剂等多种剂型开发的可行性，需要解决藤黄酸溶解度差这一问题。有研究表明，在藤黄酸原料药中加入L-精氨酸、葡甲胺、赖氨酸等助溶剂或者聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯等增溶剂，制备藤黄酸溶液可显著改善其溶解度和稳定性，适用于各种剂型的开发。

发明内容

本发明的目的是根据现代天然药物化学分离纯化理论采用有机溶剂回流提取和硅藻土混均渗漉提取吡啶成盐，三次重结晶，盐酸调pH值，用丙酮或乙醇有机溶剂置换萃取等分离相结合的技术手段分离纯化藤黄酸，将藤黄酸提取物与可溶性壳聚糖结合制备口服液。相对而言，本发明具有工艺简单、分离效率高，产量可达生产要求，操作方便、简单的优点。

本发明的目的可通过下述技术措施来实现：

本发明的制备方法包括下述步骤：