[发明专利]苯磺酰胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯磺酰胺类化合物及其用途。

背景技术

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases，CAs)是一种广泛存在于人体内的含锌金属酶，能高效催化细胞内二氧化碳的可逆水合反应。目前在高等脊椎动物(包括人类)体内已发现15种同工酶，十五个不同的CA亚型属于目前已知的人类α-CA类，他们表现出不同的酶动力学作用、组织分布、表达水平和亚细胞位置。

CAIX是一种膜相关糖蛋白，主要表达于细胞膜，它首先可能通过调节细胞内外的pH，以使肿瘤适应酸性和乏氧环境并进一步生长和增殖。高密度生长的肿瘤细胞易发生乏氧，在此环境下，细胞内酸性pH是细胞死亡的重要原因。针对单个细胞内pH的研究发现，将被乏氧诱导表达的CAIX的细胞放到有氧情况下，其分泌氢离子的能力较对照组高6倍。因此，除了常见的乳酸途径外，CAIX在肿瘤细胞的pH改变中占有非常重要的地位，通过细胞外酸化和细胞内碱化而有助于肿瘤的生长和进展。

磺胺类化合物在临床上作为抗菌药应用已有几十年的历史，其抗菌谱广、性质稳定、使用简便、价格便宜，目前仍是仅次于抗生素的常用抗菌药物。随着对磺胺类化合物研究的深入，人们发现其有着更广泛的生物活性，例如利尿、抗甲状腺、抗糖尿病、抗低血糖、治疗白内障等。近年来，大量具有抗肿瘤活性的磺胺类化合物被报道，其中一些化合物已进入临床试验阶段。这些化合物作用于不同的分子靶点，显示出显著的生物活性，同时有的化合物还对不同的作用靶点表现出高度选择性和特异性。

鉴于此，研制碳酸酐酶IX的抑制剂备受药物学家们的关注。

发明内容

本发明的发明人综合运用计算机药物设计、药物化学和分子生物学方法和技术，设计并合成了一系列苯磺酰胺类化合物，结构骨架完全不同于以往文献报道过的高活性CAIX抑制剂。其中的一些化合物具有显著的CAIX抑制活性，具有良好的成药前景。

本发明的一个目的在于，提供一种苯磺酰胺类化合物，所述的苯磺酰胺类化合物为式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐：

式I中，R₁～R₁₀分别独立选自：氢，C₁～C₆直链或支链的烷基，C₁～C₆直链或支链的烷氧基，氨基(-NH₂)，卤素(F、Cl、Br或I)，卤代直链或支链的C₁～C₆烷基或磺酰胺基(-SO₂NH₂)中一种，且R₁～R₁₀中至少有一个为磺酰胺基(-SO₂NH₂)；X为NH，O或S；n为0或1。

本发明另一个目的在于，揭示本发明所提供的苯磺酰胺类化合物的一种用途，即式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐作为碳酸酐酶IX抑制剂的应用，或者说，

式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐在制备预防或治疗与碳酸酐酶IX相关疾病(如宫颈癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及脑癌等)的药物中的应用。

本发明又一个目的在于，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐。

所述的药物组合物还可以包括：合适的稀释剂或填料：例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；合适的纤维素制剂或钙磷酸盐(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)；合适的粘结剂：例如淀粉糊，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉等。

如果需要，还可增加崩解剂和/或以抵抗胃液的合适包衣剂等。本发明提供的药物组合物可制成多种剂型，以口服或注射方式给药。

具体实施方式

本发明还提供一种制备本发明所述磺酰胺类化合物的方法，其主要步骤是：以邻苯二甲酰肼(式II所示化合物)为起始原料，首先将其制成相应的二溴取代中间体(式III所示化合物)，然后再将该二溴取代中间体与苯胺衍生物(式IV所示化合物)反应得到中间体(式V所示化合物)，最后，所得中间体(式V所示化合物)与苯硼酸衍生物(式VI所示化合物)偶合得到目标物之一(式I a所示化合物)；或，

由中间体(式V所示化合物)与苯胺衍生物(式VII所示化合物)反应得到目标物之二(式I b所示化合物)。

按上述方法的教导，本领域技术人员无需创造性劳动，即可制备式I所包含的其它化合物。