[发明专利]磺酰胺类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种磺酰胺类化合物及其用途。

背景技术

碳酸酐酶(Carbonic Anhydrases，CAs)是一类分布广泛的含锌金属酶，一共含有16个同工酶，碳酸酐酶能可逆性地催化CO₂的水合反应，产生参与人体多种生理功能的HCO₃^-及H⁺，在调节pH方面起到重要作用。

CAIX是由酸性氨基酸组成的跨膜糖蛋白，作为CO₂水化可逆反应的催化剂，能催化CO₂生成H⁺和HCO₃^-，HCO₃^-与细胞内Cl^-交换，维持细胞内碱性环境而有利于细胞的生长；细胞内H⁺则通过离子泵、H⁺-Na⁺交换等方式运输到细胞外，使细胞外为酸性微环境，细胞外酸性环境可以激活细胞表面蛋白，对细胞增殖的调控、转化方面起着重要作用(Ivanov，S；et.al.；Am.J Pathol.2001，158(3)：905-919)。

细胞外CAIX的表达促进肿瘤细胞与其邻近的成纤维细胞和上皮细胞耦合，这些邻近的细胞，尤其是成纤维细胞，有助于CAIX催化水合产生额外的二氧化碳，加强细胞间质环境的酸化，从而进一步促进肿瘤发展。最近用RNA干扰试验证实CAIX确实在肿瘤正常和缺氧环境下，对肿瘤的生长、生存、发展、浸润和转移有重要作用(谢泽铨，崔旭，庄惠强，杨泽送，叶烈夫，碳酸酐酶IX对肾癌的诊疗价值，现代泌尿外科杂志，2011，16(1)，88-90；Swietach，P；et.al.；Cancer Metastasis Rev.2007，26：299-310)。CAIX已在宫颈癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及脑癌中被检测到(朱诺，碳酸酐酶IX在肿瘤研究中的进展，蚌埠医学院学报，2011，36(4)，432-434)。

鉴于此，研制碳酸酐酶IX的抑制剂备受药物学家们的关注。

发明内容

本发明的发明人综合运用计算机药物设计、药物化学和分子生物学方法和技术，设计并合成了一系列磺酰胺类化合物，其中一些化合物在具有显著的CAIX抑制活性，具备良好的成药前景。

本发明的一个目的在于，提供一种磺酰胺类化合物，所述的磺酰胺类化合物为式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐：

式I中，R₁～R₁₀分别独立选自：氢(H)，C₁～C₆烷氧基，卤素(F、Cl、Br或I)，硝基(-NO₂)，氨基(-NH₂)或磺酰胺基(-SO₂NH₂)中一种，且R₁～R₁₀中至少有一个为磺酰胺基(-SO₂NH₂)。

本发明另一个目的在于，揭示本发明所提供的磺酰胺类化合物的一种用途，即式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐作为碳酸酐酶IX抑制剂的应用，或者说，即式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐在制备预防或治疗与碳酸酐酶IX相关疾病(如宫颈癌、卵巢癌、肾癌、食道癌、肺癌、乳腺癌及脑癌等)的药物中的应用。

本发明又一个目的在于，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含式I所示化合物，或其在药物学上可接受的盐。

所述的药物组合物还可以包括：合适的稀释剂或填料：例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；合适的纤维素制剂或钙磷酸盐(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)；合适的粘结剂：例如淀粉糊，玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉等。

如果需要，还可增加崩解剂和/或以抵抗胃液的合适包衣剂等。本发明提供的药物组合物可制成多种剂型，以口服或注射方式给药。

具体实施方式

本发明还提供一种制备本发明所述磺酰胺类化合物的方法，其主要步骤是：以苯甲酸衍生物(式II所示化合物)为起始原料，首先将其制成相应的酰卤中间体(式III所示化合物)，然后再将该酰卤中间体与硫酸氰钠(NaNCS)反应得到中间体(式IV所示化合物)，最后，所得中间体与苯胺衍生物(式V所示化合物)反应得到目标物(式I所示化合物)。