[发明专利]一种多烯紫杉醇/β-环糊精包合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物载体制备领域，更具体地讲，涉及一种β-环糊精与多烯紫杉醇包合物的制备方法。

背景技术

多烯紫杉醇是一种半合成紫杉烷类化合物，由浆果紫杉针叶提取物经结构修饰而制得。为白色粉状固体，分子式C₄₃H₅₃NO₁₄，是一种作用于微管的抗肿瘤药物。目前主要用于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌及非α细胞性肺癌等的治疗。由于多烯紫杉醇难溶于水(常温下溶解度为2.903μg/ml)，临床应用时用多烯紫杉醇吐温-80溶液与13%的乙醇及生理盐水或葡萄糖制成的注射液。但吐温溶液稳定性较低，且临床使用的注射液容易析出沉淀，注射后容易引起过敏、体液潴留等不良反应。因此，研究新型高效低毒的多烯紫杉醇新剂型成为研究热点。近年来对多烯紫杉醇类剂型研究的热点是脂质体、纳米粒、白蛋白交联前体物、环糊精包合物等。

β-环糊精是含有7个D-吡喃葡萄糖单元组成的环状低聚物，分子呈上宽下窄、两端开口、中空的筒状。由于β-环糊精的外缘亲水且具有直径0.6nm的疏水空腔，使其可依据范德华力、疏水相互作用力、主客体分子间的匹配作用等与许多有机和无机分子形成包合物及分子组装体系。常被用来作为载体与疏水性药物或不稳定物质包合，增加药物在水中的溶解度以及稳定性，控制药物的释放速度，降低药物的毒性及刺激性等。β-环糊精在医学方面具有广泛的研究和应用价值，目前已上市的β-环糊精药物包合物制剂有（Thorsteinn Loftsson, Pekka Jarho, et al. Cyclodextrins in drug delivery. Expert. Opin. Drug. Deliv[J]. 2005, 2(2): 335-351.）Ulgut(包合药物为盐酸贝奈克酯，治疗胃溃疡)，Glymesason(包合药物为地塞米松，治疗过敏、炎症、哮喘等多种疾病)，Nicorette(包合药物为尼古丁，是用于戒烟的含片)，Nitropen(包合药物为硝化甘油，缓解心绞痛)，Brexin(包含药物为吡罗昔康，治疗风湿性及类风湿性关节炎)，Surgamyl(包合药物为噻洛芬酸，用于治疗风湿性关节炎等)。

二氧化碳在温度高于临界温度31.26℃，压力高于临界压力72.9atm时，成为超临界流体，性质会发生变化，其密度近于液体，粘度近于气体，扩散系数为液体的100倍，因而具有惊人的溶解能力。超临界二氧化碳是目前研究最广泛的流体之一。超临界二氧化碳流体是一种环境友好型溶剂，在制备结束后易于与产物分离且不造成环境污染，并具备优良溶剂的特性。超临界二氧化碳流体不仅有液体的高密度、强溶解性和高传热系数的性质，而且有近似于气体的粘度和扩散系数。在临界点附近，流体的物性随温度和压力的变化十分敏感。这些特殊性质使超临界二氧化碳流体技术在萃取分离、化学反应工程、生物工程、石油化工、环境保护等领域都有广泛应用。

使用环糊精包合技术能够增强多烯紫杉醇的稳定性、提高溶解度，并大幅提高药物活性，降低毒副作用。到目前为止，未见直接采用β-环糊精制备多烯紫杉醇包合物报道，主要原因可能是：常规的溶液-搅拌法制备的包合物仅略增加多烯紫杉醇在水中的溶解度，但多烯紫杉醇在β-环糊精中的包合率几乎为零。目前已经报道的采用改性后的β-环糊精衍生物（羟丙基-磺丁基-β-环糊精）作为包覆剂，使用溶液-搅拌法制备了羟丙基-磺丁基β-环糊精/多烯紫杉醇包合物（申请号：200610041531.0.）。这些衍生物的获取相对于商品化的β-环糊精过程复杂，成本较高。因此，研究新的多烯紫杉醇/β-环糊精包合物的制备方法不仅能扩展多烯紫杉醇的包合物种类，用相对便宜的β-环糊精为原料制备包封率高、在水中溶解度高、稳定性好的β-环糊精/多烯紫杉醇包合物。

本专利提出一种采用超临界CO₂法制备多烯紫杉醇/β-环糊精包合物，至今为止未见相关报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种超临界二氧化碳流体制备β-环糊精与多烯紫杉醇包合物的方法。

为实现以上目的，本发明公开以下技术方案：一种多烯紫杉醇/β-环糊精包合物的制备方法，其特征在于，采用超临界二氧化碳制备方法，包括如下步骤：