[发明专利]一种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，是以甘露醇做赋形剂，并加入冻干保护剂海藻糖及少量叔丁醇，运用真空冷冻干燥工艺获得高纯度五味子丙素冻干粉针剂。

二、背景技术

木兰科植物五味子的干燥成熟果实含有多种木脂素成分，其中五味子甲、乙素对肝损伤有一定保护作用（中医药学报，2011,36(6)：104-106），针对二者的药效、药理和毒理研究开展的得较为广泛。与之相比，五味子丙素（schisandrin C or wuweizisu C）相关研究十分匮乏。最近针对小鼠巨噬细胞RAW 264.7的研究表明，五味子丙素具有显著的抗炎及抗肝毒作用（biosci.biotechnol.biochem,2010：74(2)285-291）。可以预见，五味子丙素的药理和毒理学研究将会进一步开展。同口服用药相比，注射方法的优势在于通过肌肉或静注，药效迅速，是从事该类研究的首选方法。传统的水针剂稳定性通常较差，而冻干粉针剂以玻璃态粉末形式存在，具有起效快、生物利用度高、稳定性高、便于运输贮藏、便于使用等优点，是水针剂的理想替代品。目前市售五味子丙素均以结晶形式出现，为便于开展进一步的药学实验，迫切需要获得其注射用冻干粉针制剂。

鉴于冻干分散系的复杂性，要想高效快速获取满足注射要求的粉针剂并非易事，至今尚未形成冻干配方选取的成熟理论，针对不同冻干对象其冻干配方和冻干程序都是参照类似物质的成功案例并反复实验后确定。其中冻干配方中赋形剂及其它添加剂会和主药发生相互作用，配方的种类和浓度会显著影响体系的冻结固化和升华脱水行为，如最大冻结浓缩玻璃化转变温度（衡量干燥时是否塌陷的重要指标）、最低冻结温度、降温速率、冻结退火时间等。此外，添加剂的种类和浓度还会显著影响干燥阶段的时间及最终产品的性状。中国专利200910175342.6公开了一种中药冻干注射剂的制备方法，其冻结最低温度可在-20~-40℃变化，预冻时间2~5小时，升华干燥时间在20~35小时，解吸干燥阶段在3~8小时；中国专利200510117539.6公开了毛冬青冻干粉针剂的制备方法，其对冻结速率及真空度未加说明，是在-40℃预冻12小时，升温至-10℃减压干燥10小时，升温至0℃减压干燥6小时，再升温至35℃减压干燥10小时；中国专利200310111036.9公开了清开灵冻干粉针剂的制备方法，是将样品降温到-35℃~-60℃，保持1~5小时，开启真空，使真空度达到30Pa以下，按每小时升高0.5~2℃的速度缓缓给制品加热，直至制品温度达到-5℃~-10℃，再按每小时升高2~5℃的速度给制品加热，直至制品温度达到21~30℃，保持2~8小时。从中不难发现：（1）不同干燥对象其冻干配方和工艺流程差异较大，缺乏对工艺参数的精确说明；（2）冻干时间长，如批量生产能耗较大；（3）通常使用甘露醇作为赋形剂；（4）均以产出干粉为唯一目标，即只关注冻干过程中及冻干结束时药物稳定性问题，缺乏对冻干粉的贮藏条件及保质期的说明。由于目前尚检索不到五味子丙素冻干的专利和文献，发明人尝试套用现有类似药物的冻干参数进行实验，其结果不够理想，这也说明此类发明的专属性较高。

三、发明内容

本发明旨在提供一种五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，所要解决的技术问题是在制备过程中避免五味子丙素冻干时间长、塌陷、出现泡坑及残余水含量不达标等问题。

五味子丙素的脂溶性晶体几乎不溶于水，易溶于乙醇等有机溶剂，但乙醇的凝固点很低，冻干机的冷阱无法捕获。叔丁醇具有凝固点较高，升华快无残留等特性（中国药剂学杂志，2006：4(3),113-118），有望解决五味子丙素的溶解及冻干速冻慢的问题。此外，处于无定形态的冻干粉其玻璃化温度越高，相同保存温度下其稳定性就越好。而常用的甘露醇的玻璃化温度较低，不利于室温下的稳定性。本发明以国家自然科学基金项目（No.20803016，线性多元醇及其水溶液的玻璃化转变规律与结构松弛规律研究）为依托，利用热分析技术精确测定了冻干分散系热化学参数，并在此基础上经反复实验，解决了套用现有常规冻干配方导致的冻干时间长、冻干产物塌陷、出现泡坑及残余水含量不达标等问题，给出了一组合理的冻干配方和相应的最优冻干工艺参数，最终高效快速制备出满足要求的冻干粉针制剂。

本发明五味子丙素冻干粉针剂的制备方法，包括混料、中和、吸附除杂、冷冻和干燥各单元过程：

所述混料是将五味子丙素、甘露醇和海藻糖按照质量比1：2-4：2-3的比例混合并加质量体积浓度为15-30%（g/mL）的叔丁醇水溶液搅拌至甘露醇和海藻糖完全溶解得到混合料；