[发明专利]骨形成蛋白4在抑制癌症中的应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体地，本发明涉及骨形成蛋白4在抑制癌症中的应用。

背景技术

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界范围内第五大高发肿瘤，也是第三大的肿瘤致死病因。随着对肿瘤研究不断进展，手术治疗、放射治疗和化学治疗都成功使肿瘤瘤体缩小，但是肝癌术后复发和转移仍然十分普遍，常常导致肝癌患者的最终死亡。近年来，针对肿瘤易于复发与转移的特性，研究者发现了肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells,CSCs），并认为肿瘤干细胞的发生和发展对肝癌发挥了重要作用。

肿瘤干细胞（CSCs）是一群存在于肿瘤细胞系或肿瘤组织中为数不多、但具有低分化、高耐药性和高抗放射治疗的特性的特殊肿瘤细胞，它们可以在体内或体外成为分化程度更高的肿瘤细胞，对其进行分选和分离，并接种于免疫缺陷小鼠体内后，CSCs可以形成与其来源肿瘤细胞分化层级一致的肿瘤组织。虽然临床治疗可以杀死大部分的肿瘤细胞，但治疗过程中CSCs的残存，经常导致肿瘤的复发甚至转移。CSCs在体外除具有干细胞的基本特征（自我更新和分化潜能），还具有如下特征：（1）CSCs可以通过特定细胞表面标志物来分离；（2）多数CSCs可以在悬浮培养条件下形成球形克隆，或称肿瘤球（tumorspheres）；（3）CSCs对化疗药物和放射线具有很强的耐受性。大多数的肿瘤的进展都与癌干细胞有关。在肝癌研究中，多种细胞标志物都被认为能够有效富集肝癌干细胞群，包括EpCAM、CD133、OV6、CD90和SP细胞。跨膜蛋白CD133可以作为肝癌CSCs的一种表面标志物，CD133⁺的肝癌CSCs在体外具有更高的克隆形成能力，并且在免疫缺陷小鼠体内更容易形成肿瘤。

CD133是prominin-1基因编码的蛋白，基因定位于染色体4p15.32，编码含865个氨基酸的蛋白，其相对分子质量120kD，是一种5次跨膜糖蛋白。CD133的mRNA在许多正常组织细胞中表达，但CD133蛋白的表达仅限于未分化细胞中，如内皮祖细胞、造血干细胞、胎儿脑干细胞与前列腺上皮干细胞等。在肿瘤研究中，CD133主要用于标记肿瘤细胞中CSC群，100个CD133⁺脑肿瘤CSCs在裸鼠体内6个月即可形成肿瘤，而10万个CD133^-肿瘤细胞在相同时间内未在裸鼠体内形成肿瘤。

但迄今为止，研究者对CD133⁺肝癌CSC的分化及其调控机制并不十分清楚。因此本领域迫切需要开发能够影响肝癌干细胞分化的药物。

发明内容

本发明的目的就是提供一种诱导肝癌干细胞分化的药物及其应用。

在本发明的第一方面，提供了一种骨形成蛋白4即BMP4蛋白的用途，所述用途为选自下组的一种或多种的用途：

(a)用于制备治疗肝癌的药物；

(b)用于制备促进肝癌干细胞的分化的组合物；

(c)用于制备抑制肝癌体外增殖和/或自我更新的组合物；

(d)用于制备抑制肝癌的成瘤能力的组合物；

(e)用于制备提高肝癌细胞对抗肿瘤剂敏感性的组合物；

(f)用于制备降低肝癌细胞耐药性的组合物。

在另一优选例中，所述的治疗是分化治疗肝癌。

在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。

在另一优选例中，所述的肝癌干细胞是人或非人哺乳动物的肝癌干细胞。

在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括灵长目动物、啮齿动物（如小鼠、大鼠）等。

在另一优选例中，所述的BMP4蛋白包括人或非人哺乳动物的BMP4蛋白、或其具有相同诱导肝癌干细胞分化功能的同源蛋白、突变蛋白或衍生蛋白。

在本发明的第二方面，提供了一种骨形成蛋白4即BMP4蛋白的用途，所述的用途为选自下组的一种或多种用途：

(a)用于制备治疗癌症的药物；

(b)用于制备促进癌症干细胞的分化的组合物；

(c)用于制备抑制癌症的体外增殖和/或自我更新的组合物；

(d)用于制备抑制癌症的成瘤能力的组合物；

(e)用于制备提高癌症细胞对抗肿瘤剂的敏感性的组合物；

(f)用于制备降低癌症细胞的耐药性的组合物。

在另一优选例中，所述的癌症是实体瘤，或所述的癌症细胞来源于实体瘤。

在另一优选例中，所述的癌症包括肝癌、肺癌、胃癌；更佳地，为肝癌。