[发明专利]螺氯马嗪的应用以及抗胰腺癌的药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及螺氯马嗪的应用以及抗胰腺癌的药物制剂。

背景技术

胰腺癌是恶性程度最高的实体肿瘤之一，也是消化道常见的恶性肿瘤之一，多发生于胰头部，常见症状为腹痛、乏力、食欲不振以及无痛性黄疸。近年来，全球范围内的胰腺癌发病率有升高趋势。在美国，其死亡率占恶性肿瘤的第四位。在我国，胰腺癌的发病率已居恶性肿瘤的第5-7位，并且每年以5-6万例的速度增加。据报道，胰腺癌确诊后1年生存率约12%，确诊后5年生存率小于4%，其死亡率与发病率的比例接近于1，胰腺癌已经成为人类健康的一大威胁。

目前，手术仍然是治疗胰腺癌最有效的治疗方法，但由于胰腺癌起病隐匿，发展快，向周围侵袭转移早，且缺乏早期诊断手段，因而患者就诊时大多数已属中晚期，失去了根治性手术时机，故目前仍有70-80%的病人必须通过非手术治疗手段（如药物）来改善生活质量和延长生存期。在世界范围内，最受推荐的胰腺癌非手术治疗方案主要是采用吉西他滨和以吉西他滨为主的联合用药方案，但吉西他滨的疗效并不能达到令人满意的程度，而且吉西他滨对人体正常细胞毒性较大。

此外，药物治疗胰腺癌要求抑制胰腺癌细胞的增长，同时还要求抑制胰腺癌细胞的转移和侵袭，而现有单一的抗胰腺癌药物很难同时具备这些能力，因此才出现了以吉西他滨为主的联合用药方案，但服用多种药物势必会增加患者的毒副作用，影响其他正常组织的健康。

因此，提供一种高效低毒而且能够同时抑制胰腺癌细胞转移和侵袭的抗胰腺癌药物对胰腺癌的治疗具有重要意义。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供螺氯马嗪在制备抗胰腺癌的药物中的应用，螺氯马嗪，即氯螺旋嗪盐酸盐，化学名称为8-[3-(2-氯-10H-吩噻嗪-10-基)丙基]-1-硫杂-4,8-二氮杂螺环-[4.5]癸烷-3-酮盐酸盐，英文名为Clospirazine hydrochloride，分子式C₂₂H₂₅Cl₂N₃OS₂，分子量482.5，白色至褐色，无味无嗅晶体或粉末，熔点262-264℃，沸点695.3℃，闪点374.3℃，不易溶于甲醇，微溶于氯仿，易溶于二甲基亚砜(DMSO)，见光缓慢分解，密度1.42g/cm³，其结构式如下：

螺氯马嗪具有抗安定作用，但是目前尚无螺氯马嗪对胰腺癌细胞具有抑制活性的报道。而本发明经虚拟筛选和药效学试验发现，螺氯马嗪能与Ras-GTP水解的中间体结构有特异的相互作用，然后通过线粒体途径诱导胰腺癌细胞的凋亡以实现胰腺癌细胞的生长抑制作用，同时，药效学试验结果显示螺氯马嗪对k-ras突变激活型胰腺癌细胞株MiaPaCa-2（Ras^G12V）和CFPAC-1均有较好的生长抑制作用。

与螺氯马嗪作用机理不同，临床用药吉西他滨是通过细胞周期阻滞来实现胰腺癌细胞的生长抑制作用，药效学试验结果显示，在浓度为25.0μg/mL、50.0μg/mL和100.0μg/mL时，吉西他滨对胰腺癌细胞株的抑制率仅在20-35%之间，但是螺氯马嗪在6.25μg/mL浓度时对胰腺癌细胞株的抑制率就已经达到30%左右，在25.0-100.0μg/mL浓度的抑制率介于55-80%之间，效果明显高于吉西他滨；在对人正常细胞（肝细胞HL-7702和肾细胞HEK-293）的抑制作用对比试验中，螺氯马嗪在6.25-25.0μg/mL浓度时，对肝细胞HL-7702没有抑制作用，而对肾细胞HEK-293只在25.0μg/mL浓度时有轻微抑制，而在50.0-100.0μg/mL高浓度时螺氯马嗪才对两种细胞有较明显的抑制作用；吉西他滨在6.25-100.0μg/mL浓度时，始终对肝细胞HL-7702有明显的抑制作用，抑制率在50%以上，而对肾细胞HEK-293有轻微的抑制作用。从整体试验结果来看，螺氯马嗪和吉西他滨相比，不但高效而且低毒。

本发明通过Transwell小室法来检测螺氯马嗪对胰腺癌细胞侵袭能力的抑制作用，结果显示，螺氯马嗪能够明显抑制胰腺癌细胞由Transwell小室的上室进入到下室，且随浓度增加效果越来越显著；本发明还利用细胞划痕试验检测螺氯马嗪对胰腺癌细胞迁移能力的抑制作用，结果显示，培养基上的胰腺癌细胞经过划痕后，对照组（未添加螺氯马嗪的血清培养液）中的划痕区域明显出现较多的胰腺癌细胞，而试验组（添加不同浓度螺氯马嗪的血清培养液）的划痕处几乎没有或较少有胰腺癌细胞，且随浓度增加效果越来越显著。