[发明专利]一类木犀草素类似黄酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于生物技术和医学领域。具体而言，本发明涉及一种基于计算机辅助药物虚拟筛选发现的一类木犀草素类似黄酮类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的治疗药物中的用途。本发明还涉及该类化合物在制备增效剂中的用途，所述增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤。

背景技术

细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员(如Bcl-2、Bcl-x_L、Mcl-1等)和促凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻，与许多疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。(Nature 2000，407，796-801；Nat Rev Cancer 2004，4.592-603.)

研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同(Oncogene 2003，22，8590-607；Oncogene 2008，27，6398-406)。通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，可以恢复其正常的凋亡通路，增加其对化疗放疗的敏感性，是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域(BH)3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。(Nat Rev Cancer 2005，5，876-85；Kelly，P.N.；Cell Death Differ2011，18，1414-24.)近些年该类小分子抑制剂引起了研究者的广泛兴趣，通过不同途径发现了一系列小分子抑制剂，其中有三个(ABT-263，AT-101，GX15-07)作为口服抗肿瘤药物进入临床研究。研究结果表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂展现出较好的抗肿瘤作用和对其他抗肿瘤药物或放射治疗的增效协同作用，具有很好的发展前景。(Nat Rev Drug Discov 2008，7，989-100；中国新药杂志2008，17，2008-2013.；药学进展2004，28，97-103；Clin Cancer Res 2012，18，1-7；J Thorac Oncol 2011，6，1757-1760；Lung Cancer 2011，74，481-485)

发明内容

本研究在前期深入分析Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制剂结合腔，和构建小分子抑制剂三维药效团模型的基础上(Bioorg Med Chem Lett，2012，22，39-44；Bioorgan Med Chem，2007，15，6407-6417；高等学校化学学报，2008，29，591-595；化学学报，2006，64，2327-2332；化学学报，2006，64，2215-2220)，开展了针对本实验室的一个天然产物活性物质结构数据库的计算机辅助药物虚拟筛选，以期发现全新结构类型的Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂的先导化合物。通过购买虚拟筛选中打分较高的化合物对其进行靶蛋白亲和力评价，我们成功的发现了木犀草素具有较好的Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制活性。接着在此基础上，我们进一步购买了一批木犀草素类似黄酮类化合物并进行靶蛋白亲和力评价，以期发现更好的Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂。

本发明涉及如式I所示的黄酮类化合物在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病(如肿瘤、自身免疫性疾病等)的治疗药物中的用途。

以上化合物分别购自上海晶纯实业有限公司(阿拉丁试剂)、阿法埃莎化学有限公司(Alfa Aesar)以及萨恩化学技术(上海)有限公司(安耐吉化学)，其Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制活性和制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物中的用途未见文献报道。