[发明专利]MAOA基因在肝癌治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗领域，尤其涉及肝癌的治疗。

背景技术

单胺氧化酶A（monoamine oxidase A，以下简写为MAOA）是一种黄素蛋白酶,存在于许多组织的细胞线粒体外膜上，催化单胺的氧化脱氨作用。MAOA除了在神经元和星形神经胶质中表达以外，在肝脏、消化管道和胎盘中也有表达。MAOA与神经递质分子之间有着密不可分的关系，它能使儿茶胺类神经递质（去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺等）失活，具有抗抑郁的作用^[1-2]。MAOA与人的情绪和精神有密切关系，有资料表明MAOA基因启动子区的30bp-VNTR的多态性可能使所编码的MAO的活性降低，不能充分降解外周组织中存在的5-羟色胺及去甲肾上腺素（Noradrenaline，以下简写为NE），从而使两种递质在外周的浓度升高，间接地增加人的冲动性和暴力犯罪倾向^[3]。此外MAOA的抑制剂1-异烟酰-2-异丙基肼（iproniazid）、β-苯基异丙基肼（pheniprazine）等对MAOA的活性有强烈的竞争性阻抑作用，经实验证明如果给动物，则可提高脑中NE和5-羟色胺等单胺的浓度^[4]。

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是世界上发生率和致死率较高的恶性肿瘤之一，具有早期诊断难和复发转移率高的特点[http://globocan.iarc.fr/]。HCC对于人类的健康危害巨大，我国每年死于肝癌约11万人，占全世界肝癌死亡人数的45%^[5]。多项流行病学调查结果显示：精神压力和忧郁对肿瘤发生、发展具有重要影响。这些流行病调查结果提示，神经系统，尤其是神经递质及其受体可能在肿瘤的发生发展中起着重要的作用^[6-8]。

我们实验室的研究结果表明在人肝癌组织中，MAOA表达量显著下降，目前国内外有关MAOA功能的相关报道主要是在神经系统中，而在癌症中的研究则非常少，尤其是在肝癌中的作用尚无人报道。

发明内容

本发明的发明人发现，肝癌组织中单胺氧化酶A基因（MAOA）的表达，显著低于周围的正常组织，提示干预MAOA基因表达可能成为肝癌治疗的新途径。为了验证这一设想，本发明构建了表达MAOA的慢病毒载体，并转染肝癌细胞，得到MAOA过表达的肝癌细胞株，用于评价MAOA过表达对肝癌细胞凋亡及侵袭转移的影响。

本发明的第一方面，提供一种增强肝癌组织中单胺氧化酶A基因表达的化合物的用途，用于制备治疗肝癌的药物。

所述的增强肝癌组织中单胺氧化酶A基因表达的化合物，可以是DNA、RNA、蛋白质或其他有机、无机化合物，但是不包括单胺氧化酶A基因。对化合物的来源及性质以及增强单胺氧化酶基因表达的机理无特别限制，只要能够增强肝癌细胞中单胺氧化酶基因的表达即可。

本发明的第二方面，提供一种单胺氧化酶A基因的用途，用于制备治疗肝癌的基因治疗的药物。所述的单胺氧化酶A基因与适合在人体内表达的载体相连接，并导入患者肝组织病灶部位，增强肝癌组织中单胺氧化酶的表达。

所述的单胺氧化酶A基因可选自哺乳动物的单胺氧化酶A基因。优选地，单胺氧化酶A基因选自人、牛、猪、大鼠、小鼠的单胺氧化酶A基因或其重组体；更优选地，单胺氧化酶A基因为人的单胺氧化酶A基因；最优选地，单胺氧化酶A基因具有SEQ NO.1的序列。

所述的适合在人体内表达的载体可选自逆转录病毒载体、腺病毒载体、慢病毒载体或者非病毒载体；对表达载体没有特别限制，只要能够将单胺氧化酶A基因导入肝癌细胞并表达单胺氧化酶A即可。优选地，所述的载体为慢病毒载体。