[发明专利]含有氯吡格雷药学可接受的盐的药物组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及包含氯吡格雷药学可接受的盐的药物组合物及其制备方法。所述的组合物彻底消除了氯吡格雷药学上可接受的盐因多晶型对治疗效果及产品质量带来的不利影响，生物利用度得以提高，生产工艺更适宜工业化生产。

背景技术

硫氢酸氯吡格雷是由法国赛诺菲制药公司（Sanofi）研制的新一代抗血小板聚集药物，氯吡格雷必须经CYP450酶转化后才能产生活性代谢产物进而发挥抗血小板聚焦作用。其活性代谢产物可选择性抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及由ADP介导的糖蛋白GPⅡb/Ⅲa复合物的活化，抑制血小板聚。除ADP外，氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增，抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。临床上用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，2001年8月在中国上市，商品名为波立维，目前临床应用较为广泛。

氯吡格雷的化学名为(+)-(s)-α-(2-氯苯基)－6,7-二氢噻吩并-[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯，其结构式如下：

因氯吡格雷碱为油状液体，且在制备过程中溶媒残留过高，难于满足药典对溶媒残留的要求，故常将其与药学上可接受的酸反应制成相应的盐，以满足制药工业要求。

在US4847265中具体公开了氯吡格雷的盐酸盐、硫氢酸盐、氢溴酸盐和牛磺胆酸盐。

EP281459专利中最早公开了硫氢酸氯吡格雷的制备方法及所获得的晶型I。

WO99/65915还公开了硫氢酸氯吡格雷的晶型II及其制备方法。

U.S.2003/0114479公开了硫氢酸氯吡格雷的晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和非晶型的制备方法。

U.S.2003/0225129公开了硫氢酸氯吡格雷的晶型Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和非晶型的制备方法。

WO2005/080890则公开了氢溴酸氯吡格雷的晶型A、B、C、D、E、F；(+)-(S)-萘磺酸氯吡格雷两种新晶型A、B以及苯磺酸氯吡格雷、对甲苯磺酸氯吡格雷和草酸氯吡格雷的盐的制备方法。

WO2005/103059则公开了(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-C]吡啶-5(4H)乙酸甲酯萘-1,5-二磺酸盐存在着A、B、C、D、E、F等多种晶型制备方法及用途。

WO2008/134600则公开了包含以游离碱或其药学可接受的盐的形式存在的氯吡格雷、以及磺基烷醚环糊精(SAE-CD)的组合物。

从目前的公开资料可知，氯吡格雷的盐存在着多晶型现象。以硫氢酸氯吡格雷为例，因其分子间的排列方式不同，目前已知有6种晶型，临床上广泛应用的则是晶型Ⅰ和晶型Ⅱ，Ⅱ型有明显的熔点与熔程，其熔点为175～177℃，而Ⅰ型没有明显的熔程，只有初熔点，其初熔点在180℃以上，全熔会随条件而变化，最高可达199 ℃。晶型Ⅰ在一定条件下可以转变为晶型Ⅱ，而要把晶型Ⅱ转变成晶型Ⅰ则比较困难。晶型Ⅱ的粉末比晶型Ⅰ的粉末更致密和带更少静电，故更适于固体制剂的生产，目前赛诺菲公司制备波立维的原料就是晶型Ⅱ。

氯吡格雷因其结构中含有酯键，因此在与某些辅料（如硬脂酸镁等）在制粒或干燥过程中导致快速降解，致使润滑剂的选择受到限制，给固体制剂带来诸多挑战。尽管美国专利US4591592则公开了防止硫氢酸氯吡格雷降解的方法，包括使用抗坏血酸、富马酸、安息香酸、柠檬酸、酒石酸等，但真实效果仍不理想，同时也给制剂过程带了新的挑战。

氯吡格雷药学上可接受的盐的颗粒表面因带有静电，易吸附在金属表面，受到摩擦和挤压时则迅速粘结在冲头和模具上，引起粘冲进而导致片面不规则，成品质量差。另外，氯吡格雷盐的晶型因制粒、干燥、压片等过程也可能导致晶型发生变化，进而影响氯吡格雷的溶解特性，生物利用度也随之改变，最终影响临床治疗效果。这正是氯吡格雷盐在固体制剂生产过程中遇到的最大的挑。

中国专利201010106188.X则公开了公开了一种硫氢酸氯吡格雷片剂的制备方法，通过加入微粉硅胶做为抗粘剂/覆盖剂，达到减少冲压过程中的粘冲现象，以提高成品率。但微粉硅胶给物料混合及压片过程的防尘及防止分层带来了新的挑战。另外，目前硫氢酸氯吡格雷片剂中规定除主晶型外，其它晶型的量不得超过5%，因此不管生产过程如何控制，在生产或贮存在过程中转晶现象依然会发生，从而给产品质量及临床疗效带来重大影响。