[发明专利]新型溶剂体系下醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于纤维素醚酯合成领域，特别涉及一种新型溶剂体系下羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备方法。

背景技术

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是白色至淡黄色的粉末或颗粒，真密度为1.27-1.30g/cm³，易溶于丙酮、甲醇、乙醇-二氯乙烷、乙醇-水的混合溶剂，不溶于乙醚和水。

醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是一种非离子型纤维素醚类的混合双酯，其中含有羟丙氧基、甲氧基、乙酰基、琥珀酰基4个基团，故它的性质随基团含量的不同而呈现不同的溶解性能。羟丙氧基是一种亲水性基团，它的存在使该纤维素醚酯具有水溶性；甲氧基是一种疏水性基团，它的存在使其可溶于一定的有机溶剂，有利于包衣膜的制备；适量的乙酰基使包衣膜柔韧性增加，但溶解性降低；而琥珀酰基的存在可以改善膜的溶解性，但耐酸性、耐水性下降。

因此，醋酸羟丙甲基甲基纤维素琥珀酸酯有很广泛的用途。其最重要的用途是作为肠溶性包衣材料，本身具有可塑性，成膜性能好，溶解速度快等特点，少量的增塑剂便可以提高包衣膜的强度，改善药剂的外观形貌，因此也降低了增塑剂对人类身体产生的危害。并且，它还可以制备药物的缓控试剂和缓控微丸，对于药物的靶向定位释放起到很重要的作用，由于其本身固有的基团种类，使其在小肠上段溶解性能好，增加了药物在小肠段得吸收。近些年，也有将其用于固体高分子载体、缓控释骨架等方面，使其在辅料中占有重要的地位。

目前，国内外合成醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的方法，无论是采用一次投料法还是二次投料法反应，主要是采用以醋酸为介质，醋酸钠为催化剂的反应体系。一次投料法反应的操作为:首先将原料羟丙基甲基纤维素、溶剂醋酸、酯化剂乙酸酐和琥珀酸酐、催化剂醋酸钠同时加入到反应容器中，该混合物在60-110℃条件下反应2-10h后，加入大量的水使产物完全沉析，多次洗涤，常压过滤，至洗出液为中性为止，产物干燥，即可得到醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。二次投料法制备纤维素醚酯时，先将纤维素衍生物在醋酸溶液中反应一段时间，使纤维素衍生物溶解或分散在溶液中，以便激活纤维素上的反应基团，然后加入催化剂和酯化剂，维持此温度进行反应，一段时间后，用去离子水结束反应，产物经沉析、过滤、多次洗涤、干燥，即可得到目标产物。

但是，在工业化进程中，使用原有的体系存在着许多弊端，如对设备腐蚀性强，溶剂不可回收利用，残留醋酸使产品储存性能变差等缺点。并且，产物在后处理阶段较繁琐，需用大量的水来洗涤才可以达到要求，同时也会出现产物被醋酸包埋的现象，严重影响了产品的质量和性能。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中使用醋酸体系存在的上述缺点，为工业化生产提供一种可行的新型溶剂体系下醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备方法。本发明选用新的有机反应溶剂体系，即采用丙酮为介质，4-二甲氨基吡啶为催化剂进行反应，结束后，产物后处理简单。本发明的方法比常规方法更简单和更便宜，通过新的反应体系，使产物残留的醋酸量减少，有机溶剂可以回收，节约了成本，同时，还具有催化剂用量少，反应条件温和，反应时间短，收率高，副反应少的优点。

为实现上述目的，本发明提供的多个技术方案如下。

新型溶剂体系下醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的制备方法，包括以下操作步骤：

（1）酯化：将羟丙基甲基纤维素、惰性溶剂、酯化剂、催化剂加入到反应容器中，加热搅拌进行酯化反应；

（2）产物提取：酯化反应结束后，降温至常温后，加入沉淀剂，使产物沉析，洗涤产物，蒸馏分离惰性溶剂，得到醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。

优选的，步骤（1）中所述惰性溶剂是亲水性的有机溶剂丙酮、1，4-二氧六环，二甲基甲酰胺中的一种以上，所述惰性溶剂与羟丙基甲基纤维素的用量比为4-50 mL/g。

优选的，步骤（1）所述的酯化剂为乙酸酐和丁二酸酐，所述乙酸酐与羟丙基甲基纤维素用量比为0.3-30单位为mL/g，所述乙酸酐与羟丙基甲基纤维素重量比为0.3-30。

优选的，步骤（1）所述乙酸酐和丁二酸酐同时加入或先加入其中一种参与反应，然后再加入另外一种。

优选的，步骤（1）所述的催化剂为                                               ，其中R₁和R₂为C_nH_2n+1，n=为正整数，用量为羟丙基甲基纤维素质量的0.01~5倍。