[发明专利]一种盐酸莫西沙星的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸莫西沙星的制备方法，所述化合物用于治疗急性窦腺炎，慢性支气管炎的急性发作，获得性肺炎，以及皮肤感染等。

背景技术

莫西沙星(moxifloxacin，1-环丙基-7-(S，S-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸)是第四代氟喹诺酮类抗菌药物，它具有广谱抗菌作用，已用作人类和动物的化学治疗剂，能有效的治疗多种细菌引起的感染，也可用于材料的防腐。它由化合物(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷与化合物1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸缩合生成。结构如下：

1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氢-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸盐酸盐合成主要有如下的合成方法：

欧洲专利EP550903、EP0350733B1、EP657448公开了如下方法：1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸与(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷在较高的温度下缩合，该方法不仅可以得到目标化合物1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-7-【(4aS，7aS)八氢-6H-吡咯并【3，4-b】吡啶-6-基】-4-氧代-3-喹啉羧酸，同时还得到一种主要位置异构体杂质，该杂质结构与目标化合物相似，不易分离纯化，影响了产品质量和成本，该方法可用如下反应式表示

国际专利WO2005012285对莫西沙星的合成方法进行了改进，以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸乙酯为起始原料，与硼酸和乙酸酐缩合，生成一种新的中间体1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸-O³，O⁴-双(乙酰氧基)硼酸酯，该中间体与(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷在乙腈中，在三乙胺的催化下缩合后，在氯化氢的甲醇溶液中裂解生成目标化合物，反应式如下：

美国专利US6897315公开了另一种莫西沙星的合成方法：以8-卤代喹啉羧酸为原料，先期与(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷缩合，然后在甲醇溶液中，在叔丁醇钾的催化下，8位卤原子被甲氧基负离子取代生成目标产物莫西沙星反应式如下：

世界专利WO2008059521公开了如下方法：在有机碱的催化下，喹啉酰胺与8-位保护的(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷缩合后，经水解、成盐得到莫西沙星盐酸盐。该专利同时也公开了一种以喹啉腈为起始原料与8-位保护的(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷缩合后，水解、成盐得到莫西沙星盐酸盐的新方法，以及制备中间体喹啉腈和喹啉酰胺的方法，反应式如下：

R，R1是氢原子，或从碳一到碳五的线性或带支链的烷基，R2为氢原子，三苯基甲基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅烷基，或酯基。

R，R1是氢原子，或从碳一到碳五的线性或带支链的烷基，R2为氢原子，三苯基甲基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅烷基，或酯基。

R，R1是氢原子，或从碳一到碳五的线性或带支链的烷基，R2为氢原子，三苯基甲基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅烷基，或酯基。

R，R1是氢原子，或从碳一到碳五的线性或带支链的烷基，R2为氢原子，三苯基甲基，三甲基硅基，叔丁基二甲基硅烷基，或酯基。

从以上合成莫西沙星的各条路线来看，均涉及到对两个关键中间体喹啉酸和(S，S)-2，8-二氮杂双环【4.3.0】壬烷进行了结构修饰，从合成路线的经济性上看，均增加了合成的步骤，所用试剂种类和数量必然增加，对于产品的纯化必然带来更多困难，合成的总收率必然下降，对于工业化而言，必然对劳动保护、安全、环保提出更高的要求，生产成本的压力必然增加。

发明内容

深入研究上述各路线的缺点后，本发明成功的开发出一条简便易行，经济可靠合成莫西沙星盐酸盐的新方法，反应式如下：

本发明方法包括如下几个步骤：