[发明专利]用于防止线粒体通透性改变的方法

说明书

本申请是申请日为2004年2月3日、分案提交日为2008年11月19日、申请号为200810177056.9、发明名称为“用于防止线粒体通透性改变的方法”的分案申请的再次分案申请，其中，申请号为200810177056.9的分案申请是申请号为200480009297.2、申请日为2004年2月3日、发明名称为“用于防止线粒体通透性改变的方法”的母案申请的分案申请。

本申请要求于2003年2月4日提交的美国临时申请第60/444,777号和于2004年1月8日提交的美国临时申请第60/535,690号的优先权。将美国临时申请第60/444,777号和第60/535,690号的内容以引用的方式结合于本文中，作为参考。

本发明是在由国家药物滥用研究所提供的批准号为PO1DA08924-08的政府资助下完成的。在本发明中美国政府拥有一定的权利。

技术领域

本发明提供了一种芳香族阳离子肽在制备用于在有需要的哺乳动物中防止或减少细胞色素c从线粒体的释放的药物中的应用，其中所述芳香族阳离子肽由下式中的任何一种表示：D-Arg-2’,6’-二甲基酪氨酸-Lys-Phe-NH₂，2’,6’-二甲基酪氨酸-D-Arg-Phe-Lys-NH₂（Dmt¹-DALDA）。

背景技术

线粒体几乎存在于所有的真核细胞中，并且通过氧化磷酸化作用产生三磷酸腺苷（ATP），因而对于细胞生存是必需的。阻断这一重要的功能可以导致细胞死亡。

线粒体还通过积聚钙（Ca²⁺）而在细胞内的钙调节方面扮演重要的角色。通过膜电位驱动的单向转运体在线粒体基质内产生钙的积聚。

钙的摄入激活了线粒体脱氢酶，而这在维持能量生成和氧化磷酸化方面可能是重要的。另外，线粒体可以作为过量胞浆Ca²⁺的储槽，从而保护细胞免受Ca²⁺过载和坏死。

局部缺血或低血糖症可以导致线粒体功能失常，包括ATP水解和Ca²⁺过载。该功能失常引起线粒体通透性改变（线粒体渗透性转变，MPT）。MPT的特征有：氧化磷酸化解偶联，线粒体膜电位丧失，内膜通透性增加以及肿胀。

另外，线粒体膜间间隙是凋亡基因蛋白（apoptogenic proteins）的储库。因此，线粒体电位的丧失和MPT可以导致将凋亡基因蛋白释放到细胞质内。越来越多的证据表明MPT与坏死性和细胞凋亡性细胞死亡有关（Crompton,Biochem J.341:233-249,1999），这并不令人奇怪。细胞的轻微损伤可能导致凋亡而不是坏死。

环胞菌素可以抑制MPT。由环胞菌素A所致的MPT阻断可以抑制多种细胞类型的凋亡，包括经历局部缺血，缺氧，Ca²⁺过载和氧化应激的细胞（Kroemer et al.,Annu Rev Physiol.60:619-642,1998）。

然而，环胞菌素A作为抗坏死性和凋亡性细胞死亡的治疗药物不是最好的。例如，环胞菌素A不能特异性地靶向线粒体。另外，它很难被递送到脑部。而且，由于它的免疫抑制活性减少了环胞菌素A的应用范围。

四肽[Dmt¹]DALDA（2’,6’-二甲基酪氨酸-D-精氨酸-苯丙氨酸-赖氨酸-NH₂；SS-02）分子量为640，并且在生理pH下带有3个净正电荷。[Dmt¹]DALDA以非能量依赖的方式很容易穿过许多哺乳动物细胞类型的质膜（Zhao et al.,J Pharmacol Exp.Ther.304:425-432,2003）并且穿过血脑屏障（Zhao et al.,J Pharmacol Exp.Ther.302:188-196,2002）。尽管[Dmt¹]DALDA已经显示出是一种潜在的μ-阿片样物质（μ-类鸦片，opioid）受体激动剂，但它的应用还没有扩展到包括抑制MPT的方面。

因此，在如局部缺血-再灌注、缺氧症、低血糖症以及由于线粒体膜通透性改变（线粒体渗透性转变）所导致的病理改变的其它的疾病和病症的情况下，需要抑制MPT。这样的疾病和病症包括多种常见的神经退行性疾病或病症。

发明内容