[发明专利]一种加巴喷丁的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗癫痫的化学药物合成技术领域，具体涉及一种加巴喷丁的合成方法。

背景技术

加巴喷丁是美国Warner-Lanbert公司首先开发的抗癫痫药，于1993年首次在英国上市。加巴喷丁是一种新颖的抗癫痫药，它是γ－氨基丁酸（GABA）的衍生物，其药理作用与现有的抗癫痫药不同，最近研究表明加巴喷丁的作用是通过改变GABA代谢产生的。它具有耐受性良好，副作用轻微的优点。

目前市场上的传统工艺大多是先制备出关键中间体加巴喷丁盐酸盐，再以加巴喷丁盐酸盐为原料，将加巴喷丁盐酸盐用醇类溶剂溶解，加入碳酸氢钾等无机盐类中和，搅拌，加热回流，冷却结晶得加巴喷丁粗品；加巴喷丁粗品加无水醇类溶剂精制，再用少量无水醇类或酮类洗涤，得加巴喷丁。传统工艺具有工艺路线长、操作繁琐、使用原料多样化、成本高且不易于工业化生产等缺点。本发明不需要经过加巴喷丁盐酸盐的中间体过程，不需要使用剧毒的叠氮化钠作为叠氮化试剂，可直接得到高纯度的加巴喷丁，使生产周期大大缩短，节约了成本，解决了传统工艺不易于工业化生产的缺点。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种加巴喷丁的合成方法。

本发明的技术构思如下：以1,1-环己基二乙酸酐（A）为原料与水合肼进行酰化反应，得到1,1-环己基二乙酸单酰肼（B）；1,1-环己基二乙酸单酰肼（B）与亚硝酸钠在酸的作用下反应得到1,1-环己基二乙酸单酰叠氮（C）；1,1-环己基二乙酸单酰叠氮（C）在溶剂中加热直接得到目标产物加巴喷丁（D）。

化学反应原理如下：

为了实现本发明的目的，本发明采取了如下技术措施：

一种加巴喷丁的合成方法，其步骤如下：

（1）、以1,1-环己基二乙酸酐（A）为原料与水合肼在溶剂A中-10℃-100℃下进行2-24小时的酰化反应得到1,1-环己基二乙酸单酰肼（B）；

原料1,1-环己基二乙酸酐（A）和水合肼的摩尔比为1：1-1：10；

所述溶剂A为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯中的一种或2-7种的任意比例混合物；

所述原料1,1-环己基二乙酸酐（A）与溶剂A的质量比为1:2-1:20；

（2）、在溶剂B中，1,1-环己基二乙酸单酰肼（B）与亚硝酸钠在酸的作用下反应2-24小时得到1，1-环己基二乙酸单酰叠氮（C），反应温度为：-10℃-60℃；

其中，反应物1,1-环己基二乙酸单酰肼（B）和亚硝酸钠的摩尔比为1：1.05-1：2.0；

所述的酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸中的一种或是2-6种的任意比例混合物；

所用酸与亚硝酸钠的摩尔比为：1.1：1-5.0:1；

所述溶剂B为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或2-9种的任意比例混合物；

反应物1,1-环己基二乙酸单酰肼（B）与溶剂B的质量比为1:2-1:20；

（3）、1,1-环己基二乙酸单酰叠氮（C）在溶剂C中在40℃-150℃下反应1-24小时直接得到目标产物加巴喷丁（D）。

所述的溶剂C为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、石油醚、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）中的一种或2-13种的任意比例混合物；

其中，反应物1,1-环己基二乙酸单酰叠氮（C）与溶剂C的质量比为1:2-1:20。

与现有技术相比，本发明具有以下优点和效果：

工艺设计合理、操作简便、生产周期短、设备投资少，成本低、易于工业化生产，产品质量好，生产过程安全环保。

具体实施方式

下面申请人将结合具体的实施例对本发明的方法加以详细说明，以便本领域的技术人员对本发明有更进一步的理解，但以下实施例不以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。

实施例1：

一种加巴喷丁的合成方法，其步骤如下：

（1）向反应釜中加入1摩尔（182.2g）1,1-环己基二乙酸酐(A)，再投入1822g溶剂二氯甲烷，搅拌使溶解，待完全溶解后加入2摩尔（143g）水合肼（70%），搅拌并将温度控制在20℃，进行酰化反应，恒温反应15小时，有结晶析出，抽滤得205.5g1,1-环己基二乙酸单酰肼(B)湿品；