[发明专利]酶催化合成2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种合成2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的方法。

（二）背景技术

咪唑及其衍生物具有质子授—受性能、共轭酸碱性能、络合配位性能,享有“生物催化剂”、“生物配体”之美誉。在自然界,咪唑作为许多酶的活性中心功能基,参与了重要的生物化学反应,对生命活动起着十分重要的作用。许多药物、酶抑制剂等也含有咪唑中心功能基。同时是天然产物和药物中常见的杂环化合物,具有多种生物活性及药理活性，在医学上其抗菌、抗病毒、消炎等生物活性非常显著，同时也常用于环氧树脂固化(促进)剂、尿烷触媒、铜的防锈、炸药控制剂以及电解质等领域。

到目前为止已经报道了很多关于合成2,4,5-三取代咪唑的方法，其中使用苯偶酰、R-CHO与醋酸铵一锅法合成的方法是目前使用较多的合成方法，同时，也有很多新的催化剂和方法被用于该合成反应中，像InCl₃、微波法、Sc(OTf)₃、硅酸盐、离子液体等。这些方法存在着操作复杂、反应条件剧烈等缺点。

本发明在此背景下苯偶酰、R-CHO与醋酸铵三组分一锅法生成2,4,5-三取代的咪唑类衍生物的方法进行了研究，利用酶催化的技术发现了一种新型的酶催化的2,4,5-三取代的咪唑类衍生物的合成方法，该方法反应条件温和，收率较高，对环境友好。

（三）发明内容

本发明要解决的技术问题是把原来通过苯偶酰，R-CHO与醋酸铵三组分一锅法缩合生成咪唑环的方法条件进行优化改进，提供一种收率高、反应温和、对环境友好的合成2,4,5-三取代的咪唑类衍生物的方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种式(I)所示的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的合成方法，所述合成方法为：在有机溶剂中，以式(II)所示的苯偶酰、式(III)所示的醛和醋酸铵为反应物在酶催化下进行反应，得到2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物；所述的酶选自下列一种：猪胰α-淀粉酶（α-Amylase from hog pancreas）、来自米曲霉的淀粉酶（Diastase from Aspergillus oryzae）、高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae）、脂肪酶Lipase AT30、猪胰腺胰蛋白酶（Trypsin NB from porcine pancreas）；

其中，R选自下列之一：杂环芳基、芳基；所述的杂环芳基、芳基未被取代或被下列基团中的一个或多个取代：C1~C3的烷基、C1~C3的烷氧基、硝基、卤基、苯基。

本发明中，所述的杂环芳基优选为吡啶基或噻吩基；所述的芳基优选为苯基。

本发明中，所述的有机溶剂选自下列之一：①乙醇、②甲醇、③正己烷、④乙酸乙酯、⑤乙腈、⑥异丙醇。优选有机溶剂为下列之一：乙醇、甲醇。更优选有机溶剂为乙醇。

本发明中，优选所述的酶为脂肪酶Lipase AT30或高峰氏α-淀粉酶（α-Amylase from Aspergillus oryzae），最优选脂肪酶Lipase AT30。

本发明中，所述反应物中，苯偶酰、醛（III）和醋酸铵的投料摩尔比为1:1~1.5:1.5~5，投料摩尔比优选为1:1~1.5:3~4，最优选为1:1:3。

本发明中，所述酶的质量用量以苯偶酰的摩尔用量计为0.035~0.1g/mmol，优选为0.06~0.08g/mmol。

本发明中，所述有机溶剂的体积用量以苯偶酰的摩尔用量计为3~10mL/mmol，优选为4~6mL/mmol。

本发明中，反应温度在室温至80℃，优选为30~50℃，最优选45℃。

本发明采用TLC监控反应进程，反应时间一般在5~10h，优选7~12h，更优选为8~10h，最优选9h。

本发明在反应完毕后，所得反应液经常规的分离纯化即可得到所述的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物。所述的分离纯化可按照如下步骤进行：反应完毕后反应液离心处理，取清液脱溶，粗品经硅胶柱层析得所述的2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物。

与现有技术相比，本发明所述的酶催化制备2,4,5-三取代的咪唑环类衍生物的有益效果主要体现在：1）三废排放少，对环境友好；2）反应收率高；3）反应条件温和，不需高温；4）催化剂酶可以通过过滤直接去除，简化了产物后处理过程。

（四）具体实施例

下面以具体实施例对本发明的技术方案做进一步说明，但本发明的保护范围不限于此：