[发明专利]盐酸多奈哌齐的制备方法

说明书

技术领域

    本发明涉及一种盐酸多奈哌齐的制备方法，属于医药生产技术领域。

背景技术

    盐酸多奈哌齐(Donepezil hydrochloride,Ⅰ)是八十年代后期由日本卫材制药公司研发的第二代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，于1996年获美国FDA批准，1997年在美国上市，目前已在全球40多个国家和地区上市。盐酸多奈哌齐是一种高度选择性的、长效的、可逆的乙酰胆碱酯酶抑制剂，主要通过特异性抑制脑中乙酰胆碱酯酶的活性而增加重要的神经递质——乙酰胆碱的浓度。可治疗轻度至中度阿尔茨海默病(AD)，延缓AD患者的记忆力下降，改善其认知功能，提高患者的生活自理能力。

阿尔茨海默病(AD)是一种以记忆减退为主要表现，伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。近30年的研究表明：AD胆碱能神经元的进行性退变是记忆力减退、定向力丧失、行为和个性改变的原因，这种胆碱能理论已被组织研究证实。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶抑制剂，它能够可逆性抑制乙酰胆碱酯酶引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位乙酰胆碱的含量。多奈哌齐可能还有其他作用机制，如对肽的处置、神经递质受体或钙通道的直接作用。

盐酸多奈哌齐对AchE的选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶(BchE)强1250倍，它能明显抑制组织中的ChE，但对心肌或平滑肌无作用，可能对胸部组织(横纹肌)有作用；对中枢神经毒性比第一代可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林(Tacrine)小。与他克林相比，盐酸多奈哌齐对中枢神经系统的乙酰胆碱酯酶具有高度的选择性，且半衰期长，无明显的肝肾不良反应，具有良好的市场前景。其化学名为：1-苄基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚酮)-2-亚甲基]哌啶盐酸盐，结构式如下：

中国专利CN1030752公开了盐酸多奈哌齐的制备工艺是以5,6-二甲氧基-1-茚满酮为原料，经过缩合、还原脱保护、苄基化、成盐等反应步骤制得，合成路线如下：

    该合成路线的缺点在于反应步骤过多，反应过程中用到LDA(二异丙基胺基锂)，需要在低温和无水条件下进行，对反应条件要求苛刻，操作不便。在还原α,β-不饱和羰基缩合产物时，存在C=C双键和羰基官能团的选择性问题，影响产品质量和反应收率。该专利还介绍了用α-磷酸酯取代的5,6-二甲氧基-1-茚满酮与1-苄基哌啶-4-甲醛通过Wittig反应制备相应α,β-不饱和羰基化合物。但该路线中制备α-磷酸酯取代的5,6-二甲氧基-1-茚满酮的过程中要使用腐蚀性很强的溴，进行Wittig反应时，也需用强碱催化。因此，不适于工业化大生产。

EP0711756A1报道的方法是将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)与溴化苄反应生成季铵盐后，再用氧化铂催化氢化得到多奈哌齐，反应式如下：

    该方法主要存在如下问题：(1) 最后一步还原稳定性很差，由于苄基在还原过程中易于脱去，生成较多杂质，需多次精制才能除掉，导致氢化收率很不稳定。(2) 溴苄的毒性较大，对环境污染严重，对工作人员的身体健康也会带来不好的影响，不适合工业化生产。

US2004014321A1和CN1524851A将5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)先经催化加氢得到氢化物，再与溴苄反应生成多奈哌齐，反应式如下：

    该方法的缺点是在最后一步，与溴化苄反应接苄基时生成的产物多奈哌齐会进一步与溴化苄反应生成一定量的杂质1，导致产品纯度大大下降，需要两次或多次精制才能除去，收率也因此大大下降。其杂质产生的反应式如下：

CN 102367236A是以5,6-二甲氧基-2-(4-吡啶基)亚甲基-1-茚酮(Ⅱ)为起始原料，经钯炭催化氢化、缩合反应得到盐酸多奈哌齐，反应式如下：