[发明专利]1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法，其中，1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉是用于合成治疗前列腺增生药物西洛多辛（silodosin）的关键中间体。

背景技术

西洛多辛（silodosin）是a1肾上腺素受体拮抗剂，对尿道平滑肌收缩具有选择性抑制作用，并能降低尿道内压，且对血压没有很大影响，用于治疗良性前列腺增生。

1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉（即化合物（1）），是用于合成西洛多辛的一个关键中间体。根据文献资料报道，现有技术中，制备1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉（1）的合成路线主要有如下两条：

第一条合成路线在公开号为EP0600675A1的欧洲专利申请中有所记载：

该路线的主要缺点有三：a、溴化时要用到比较昂贵的三溴吡咯烷酮；b、两步加氢还原反应都要用到昂贵的催化剂氧化铂；c、氰化反应这一步收率较低，要用到柱层析分离提纯。因此，该路线的实施成本较高，且不易工业化生产。

第二条合成路线在公开号为CN101759627A的中国专利申请中有所记载：

该路线的主要缺点在于溴化步骤的反应选择性差，收率低，提纯较为困难。并且其专利申请文本中并未公开具体的工艺条件，只对整个工艺流程做了一个大概的介绍，因此该路线的工业价值也不高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种易于提纯、收率较高且实施成本较低的1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法。

为达到上述目的，本发明采取了如下技术方案：

一种1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法，依次包括如下7个步骤：

其中，

（1）、步骤a中，以路易斯酸做催化剂，X为卤素Cl，Br，I；

（2）、步骤d中，化合物（5）与浓硝酸在酸中发生硝化反应制备化合物（6）；

（3）、步骤f中，化合物（7）在酸和亚硝酸钠作用下发生重氮反应生成重氮盐，再与氰化剂反应制备化合物（8）；

进一步地，所述步骤a中：X为Cl；反应温度为0~120℃，反应时间为3~10小时；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳或二氯乙烷，优选二氯乙烷；所述路易斯酸为无水氯化锌或三氯化铝，优选无水氯化锌；化合物（2）:2-卤代丙酰卤:路易斯酸的摩尔比为1:(1~1.5):(2~5)。

更进一步的，所述步骤b中：反应温度为50~150℃；溶剂选自DMF、DMSO、丙酮或四氢呋喃，优选DMF；化合物（3）:邻苯二甲酰亚胺钾盐的摩尔比为1:(1~2)。

更进一步的，所述步骤c中：所述烷基硅烷为三乙基硅烷（Et₃SiH）；反应温度为0~100℃，反应时间为3~24小时；化合物（4）:三乙基硅烷:三氟乙酸的摩尔比为1:(1~5):(5~100)。

更进一步的，所述步骤d中：反应温度为0~50℃，反应时间为8~12小时；浓硝酸的浓度大于50%；溶剂为浓硫酸或醋酸，优选醋酸。

更进一步的，所述步骤e中：反应温度为0~80℃，反应时间为5~12小时；还原剂为铁粉；溶剂选自甲醇、乙醇、冰醋酸水溶液或氯化铵水溶液；化合物（6）:铁粉的摩尔比为1:(2.5~4)。

更进一步的，所述步骤f中：反应温度为-5~50℃，反应时间为5~12小时；所述酸选自硫酸、盐酸或氟硼酸，优选盐酸；所述氰化剂选自氰化钠、氰化亚铜或氰化钠和氰化亚铜络合盐，优选氰化钠和氰化亚铜络合盐。

更进一步的，所述步骤g中：反应温度为20~80℃，反应时间为3~12小时；化合物（8）:水合肼的摩尔比为1:(1~3)。

根据本发明实施的1-乙酰基-7-氰基-5-（2-氨基丙基）吲哚啉的制备方法具有如下优点：

（1）、所需的原辅料均为市售的简单便宜的化工原料，购入成本低。

（2）、克服了现有技术中存在的收率偏低、提纯困难的缺陷，不仅反应收率高，且操作简便，实施成本低廉，有利于实现工业化生产，具有极强的工业应用价值。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的实施方式做详细说明。本发明的实施方式包括但不局限于下述实施例，其不应当被视为对本发明保护范围的限制。