[发明专利]痘病毒溶瘤载体

说明书

本申请为2008年11月17日提交的、发明名称为“痘病毒溶瘤载体”的PCT申请PCT/EP2008/009720的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年5月19日，申请号为200880116834.1。

技术领域

溶瘤病毒是一类用于治疗癌症，具有肿瘤依赖性自我永续独特性质的新型治疗因子（HERMISTON.A demand for next-generation oncolytic adenoviruses.Current opinion in molecular therapeutics.2006,8卷,4号,322-30页.）。溶瘤病毒能够在恶性细胞中选择性复制，并因此提供可能远远超过癌症常规治疗的效力和特异性的水平（FISHER.Striking out at disseminated metastases:the systemic delivery of oncolytic viruses.Current opinion in molecular therapeutics.2006,8卷,4号,301-13页.）。使用这些病毒的好处是，当他们复制时，他们溶解其宿主细胞。癌细胞是多种病毒的理想寄主，因为它们的抗病毒的干扰素途径灭活或者具有突变的肿瘤抑制基因，这能使病毒复制不受阻碍地继续下去（CHERNAJOVSKY,等Fighting cancer with oncolytic viruses.British medical journal.2006,332卷,7534号,170-2页.）。

一些病毒天然地可以在肿瘤细胞中选择性地复制，但也可以通过修饰天然存在的病毒而获得溶瘤病毒。为了这一目的，目前使用的修饰病毒的主要策略包括：主要病毒基因中的功能性缺失；控制这些病毒基因的表达的肿瘤或组织特异性启动子；向性修饰将腺病毒重定向至癌细胞表面。在不久的将来，溶瘤腺病毒需要被优化，以充分发挥其作为重要的抗癌工具的潜力，并且从而改善恶性神经胶质瘤病人的预后（JIANG,等Oncolyticadenoviruses as antiglioma agents.Expert review of anticancer therapy.2006,6卷,5号,697-708页.）。

例如，腺病毒ONYX-015，被选择性的修饰从而在具有p53突变的细胞中复制并杀死细胞，其正由Onyx Pharmaceuticals开发，用于各种实体瘤，包括头部和颈部、胃肠和胰腺肿瘤的潜在治疗。它是一个重组腺病毒，它在E1B座位载有功能缺失性突变，其产物是结合于p53肿瘤抑制蛋白并使其灭活的55kDa的蛋白质。因此，认为ONYX-015腺病毒应使正常细胞不受影响。p53肿瘤抑制基因突变是癌症遗传异常中最常见的类型，存在于一半以上的所有主要癌症类型中。因此，这些细胞对能很容易的复制并导致细胞死亡的病毒敏感。ONYX-015正处于用于治疗复发性头部和颈部癌症的III期临床试验，结直肠、卵巢、胰腺和口腔肿瘤的II期临床试验，以及消化疾病、食道和肝脏肿瘤的I期临床试验（COHEN,等ONYX-015.Onyx Pharmaceuticals.Current opinion in investigational drugs.2001,2卷,12号,1770-5页.）。

天然的溶瘤病毒是具有复制能力的病毒，其具有选择性感染并杀死肿瘤细胞的先天能力。尽管50年前被用于使用活病毒治疗癌症的最初尝试，但对天然溶瘤病毒作为癌症疗法的关注已经滞后于支持改造的腺病毒和疱疹病毒作为癌症疗法。然而，最近已经对这些天然存在的物质的高效能和选择性重新关注了（ROBERTS,等Naturally oncolytic viruses.Currentopinion in molecular therapeutics.2006,8卷,4号,314-21页.）。