[发明专利]一种盐酸普莫卡因的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种局部麻醉药品，确切地说是一种盐酸普莫卡因的制备方法。

背景技术

盐酸普莫卡因是一种局麻类药品。由于盐酸普莫卡因具有特殊化学结构，能够将交叉过敏反应的危险性减少。盐酸普莫卡因产生能够产生表面麻醉，且对皮肤和不娇嫩粘膜刺激性小，不会超过忍受范围。目前盐酸普莫卡因的制备方法是：吗啡啉和3-氯丙醇反应得到的产物再进行氯化，制备成N－（3－氯丙基）吗啡啉，N－（3－氯丙基）吗啡啉与4－丁氧基苯酚反应制备成盐酸普莫卡因。该反应必须有氯化步骤，制备步骤较长，生产成本较高，生产效率低。在氯化时采用氯化亚砜，产生强烈的刺激性气体——氯化氢、二氧化硫，这些废气对污染环境严重，治理污染需要较高的生产成本，不利于大规模的工业化生产。而且，制备的盐酸普莫卡因纯度在98%左右，纯度不高。由于高昂的生产成本和小规模的工业化生产，导致这种药品价格昂贵，无法满足现代医学的需求，所以各国都在研究这种局部麻醉药品的生产方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种盐酸普莫卡因的制备方法，没有氯化步骤，不会产生刺激性气体，步骤只需要两步，能够降低生产成本，克服现有技术的不足。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：一种盐酸普莫卡因的制备方法，包括以下步骤：

①将强碱弱酸盐溶于水中，配置成弱碱性溶液；向弱碱性溶液中加入吗啡啉和1－溴－3－氯丙烷，搅拌30-40分钟后，在55-65℃的热水浴中恒温反应4-6h，再开冷水浴降温至室温，在室温下静置分层，取上层油状物进行精馏，得到中间体N－（3－氯丙基）吗啡啉，吗啡啉、1－溴－3－氯丙烷和强碱弱酸盐重量比为1:1.57－2.0：0.52－1.27；

②将无水乙醇和氢氧化钠加入反应釜内，搅拌溶解，再向反应釜内加入4－丁氧基苯酚和N－（3－氯丙基）吗啡啉，升温回流24-26h，降至室温后过滤，将滤液浓缩至无乙醇流出，得到油状物，N－（3－氯丙基）吗啡啉和4－丁氧基苯酚的重量比为1:0.9－1.3；向油状物中加入浓度为20%的盐酸，调节pH=2-3，加入甲苯搅拌下混匀，静置，分出上层有机层；将下层水层加入20％的氢氧化钠溶液调节pH=9-10，再加入乙酸乙酯和水进行萃取2次，取上层溶液进行浓缩，得到普莫卡因碱基；将普莫卡因碱基溶于乙醇中，再加入浓度为30%的盐酸，调节pH=1－3后进行冷冻析晶、离心甩滤，得到盐酸普莫卡因。

所述的强碱弱酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

本发明的优点在于：制备N－（3－氯丙基）吗啡啉过程中，仅需一步就可以完成，无需进行氯化。生产步骤减少，操作过程简单，降低生产成本；不会产生氯化氢和二氧化硫刺激性气体，避免出现环境污染问题，节省治理污染的成本，能够进行大规模的工业化生产。经过对制备成品盐酸普莫卡因的检测，纯度大于99.5%。强酸弱碱盐性能温和，能够精确调节溶液的pH值，操作简单方便。

具体实施方式

本发明所述的一种盐酸普莫卡因的制备方法，包括以下步骤：

①将强碱弱酸盐溶于水中，配置成弱碱性溶液；向弱碱性溶液中加入吗啡啉和1－溴－3－氯丙烷，搅拌30-40分钟后，在55-65℃的热水浴中恒温反应4-6h，再开冷水浴降温至室温，在室温下静置分层，取上层油状物进行精馏，得到中间体N－（3－氯丙基）吗啡啉，吗啡啉、1－溴－3－氯丙烷和强碱弱酸盐重量比为1:1.57－2.0：0.52－1.27；   

②将无水乙醇和氢氧化钠加入反应釜内，搅拌溶解，再向反应釜内加入4－丁氧基苯酚和N－（3－氯丙基）吗啡啉，升温回流24-26h，降至室温后过滤，将滤液浓缩至无乙醇流出，得到油状物，N－（3－氯丙基）吗啡啉和4－丁氧基苯酚的重量比为1:0.9－1.3；向油状物中加入浓度为20%的盐酸，调节pH=2-3，加入甲苯搅拌下混匀，静置，分出上层有机层；将下层水层加入20％的氢氧化钠溶液调节pH=9-10，再加入乙酸乙酯和水进行萃取2次，取上层溶液进行浓缩，得到普莫卡因碱基；将普莫卡因碱基溶于乙醇中，再加入浓度为30%的盐酸，调节pH=1－3后进行冷冻析晶、离心甩滤，得到盐酸普莫卡因。

所述的强碱弱酸盐为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾。

本发明所述的制备方法具体实施方式之一是：具体步骤如下：