[发明专利]咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐及药物用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型咪唑双膦酸类化合物，其可药用盐及其用于制备治疗代谢性骨病药物的应用。

背景技术

双膦酸是抗代谢性骨病的药物,其诞生可追溯到40年前，Fleisch等发现存在于血浆和尿液中的焦磷酸盐(pyrophosphate)有抑制异位钙化的作用。但焦磷酸盐口服无效，而注射给药又迅速被酶水解失活，后来研究发现，以P-C-P基团取代焦磷酸盐结构中的P-O-P基团就能改变焦磷酸盐的理化性质，增加其对水解酶的稳定性，改变其生物学性质及毒理作用。在此基础上各大药厂相继开发了一系列双膦酸盐类药物。目前市场上共有三代双膦酸药物。属于第一代的依替膦酸钠(etidronate)首先由美国宝洁公司于1987年上市。随后上市的第一代双膦酸还有氯膦酸钠(clodronate)和替鲁膦酸钠(tiludronate)。第二代双膦酸包括帕米膦酸(pamdronate)、阿仑膦酸(alendronate)及伊本膦酸(ibandronate)。第三代双膦酸包括利塞膦酸(risedronate)、米诺膦酸(minodronate)及唑来膦酸(zoledronate)。作用机制方面，早期的双膦酸药物如第一代的氯膦酸钠其作用机制是通过人体产生稳定的ATP代谢物，引起破骨细胞凋亡。第三代双膦酸尤其是唑来膦酸(zoledronate)的活性比第一代双膦酸要强近万倍左右，也正逐渐成为治疗骨质疏松的首选用药。

目前，双膦酸盐主要用于骨质疏松症，以及由多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌及肺癌等恶性肿瘤骨转移引起的骨代谢异常所致的高钙血症，减少骨病、骨痛和骨折的发生率，并能减轻高钙血症并发的恶心、呕吐、多尿症、口渴及中枢神经症状，改善患者的生活质量，也可用于防治变形性骨炎。

然而，现有的双膦酸盐药物在治疗骨质疏松症等症状的同时，也伴随着很大的副作用。从2005年起，美、英、加拿大等国药品监管局相继发布双膦酸盐药物的安全性信息，称部分患者用药后出现颌骨坏死、严重肌肉骨骼痛、食管癌和肾功能衰竭等症状，并建议修改相关药品说明书。国家药品不良反应监测中心在《药品不良反应信息通报》中也通报了现有双膦酸盐药物存在严重不良反应，主要包括发热、呕吐、皮疹、腹泻、头晕、腹痛、肌肉骨骼痛、头痛、过敏样反应、胸痛、流感样症状、溃疡性口炎、低钙血症、心悸、厌食、消化不良、水肿、眼部症状等。

发明内容

本发明所要解决的技术问题的是提供一种新型的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，其对治疗代谢性骨病具有更好的效果且副作用降低。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

具有通式（Ⅰ）的咪唑双膦酸类化合物及其可药用盐，

其中：R₁，R₂独立地为氢；未被取代的或选择性地被一个或多个苯基、吡啶基、卤素、OR₆、SR₆、NO₂、CN、吗啉基、SO₃R₆或NR₇R₈取代的C₁~C₂₀脂肪烃基或C₁~C₂₀烷氧基；或芳基，其未被取代或者被一个或多个卤素、OR₆、SR₆、NO₂、CN、吗啉基、SO₃R₆或NR₇R₈取代，其中，R₆、R₇以及R₈彼此独立地为氢或C₁~C₆烷基；

R₃为氢；卤素；C₁~C₁₂烷基；选择性地被一个或多个氧原子间断的C₂~C₁₂烷基；C₁~C₁₂卤代烷基；C₁~C₁₂烷氧基；或者卤素取代的C₁~C₁₂烷氧基。