[发明专利]阿戈美拉汀固体制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体的涉及阿戈美拉汀固体分散体及制备方法以及包含该固体分散体的制剂。

背景技术

阿戈美拉汀片(agomelatine tablets)由法国施维雅公司开发，规格是25mg，其商品名为维度新，主要用于成人抑郁症的治疗，2009年2月获得欧盟的上市批准，是世界上第一个褪黑激素受体激动剂抗抑郁药。其分子结构式如下：

阿戈美拉汀溶解性欠佳，其在pH＝1.0的盐酸溶液，在pH＝4.5的醋酸盐缓冲液，在pH＝6.8的磷酸盐缓冲液和水中几乎不溶，因此在制剂工艺中需要提高其溶出度以增强其生物利用度。

溶解性差的药物在制剂开发中带来了技术困难，主要是低溶出度导致吸收困难或生物利用度下降，因此需要解决溶解性差药物的溶出问题。

专利CN102218050A公开了一种制备阿戈美拉汀片的制备方法。其通过将阿戈美拉汀进行微粉化以提高溶出度的效果，特别是达到较小的颗粒度可以达到良好的溶出效果。但是对药物进行微粉化需要专用的气流粉碎设备，生产上比较繁琐，需要对药物进行颗粒度的质量控制，这都降低了生产效率。

固体分散体是药物以分子，无定形或微晶状态高度分散在固体载体中的系统，许多研究者对固体分散体进行了广泛深入的研究，证明将难溶性药物制备成为固体分散体是提高其溶解度和溶出速度的方法之一。热熔挤出法是固体分散体制备方法之一。该方法通过在加热的单螺杆或双螺杆挤出机中，实现物料的传送，剪切混合和熔融挤压，相对传统的制备方法，该法生产效率高，不需要溶剂，适合工业化生产等特点。

发明内容

本发明提供了一种新的阿戈美拉汀固体分散体及其制备方法，及含该固体分散体的固体制剂。

本发明的第一方面，提供了一种阿戈美拉汀的固体分散体，其中包括：a)阿戈美拉汀；b)载体；所述载体选自聚维酮、共聚维酮、泊洛沙姆、聚乙二醇中的一种或几种，其中阿戈美拉汀与载体的重量比例为1∶0.5至1∶5之间。

聚维酮(PVP)是一种白色到乳白色、无臭或几乎无臭的吸湿性细粉，主要成分为1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。聚维酮对热稳定性好，以聚维酮为载体的组合物主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。

共聚维酮为水溶性有机高分子化合物，是1-乙烯基-2-吡咯烷酮(PVP)与醋酸乙烯酯(VA)的共聚物(简称PVP/VA)。由于共聚维酮分子是PVP和VA的共聚结构，因此它兼具了两者的性质，共聚维酮保留了PVP良好的水溶性、粘结性和成膜性，又比PVP具有相对低得多的吸水性和更为宽广的溶解性能、更好的塑性和更强的表面活性，对疏水性表面的亲和力比聚维酮(PVP)大。

用于本发明的聚维酮(PVP)和共聚维酮可以通过公知的方法产生，或者可以选自市售的产品，市售商品例子包括“Plasdone K-25”“Plasdone K-29/32”、“Plasdone S-630”(International Specialty Products)或“Kollidon 25”、“Kollidon 30”、“Kollidon 12PF”、“Kollidon17PF”、“Kollidon VA64”、“Kollidon VA64Fine”(BASF)等。

泊洛沙姆是非离子型的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，用于本发明的泊洛沙姆选择常温下为固态的型号，比如泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407。

聚乙二醇选择是固态等级，比如PEG1000，PEG1500、PEG1540、PEG2000、PEG3000、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG20000等。

当高分子聚合物用量太少，阿戈美拉汀无法与载体形成的固体分散体，但当高分子聚合物用量太多，会导致在制剂工艺上的困难。比如由于高分子用量过多，会导致其他辅料使用量上受到限制，而产生一些比如物料流动性，可压性不好，以及片子崩解时间过长等制剂工艺中遇到的问题。本发明人通过大量的实验筛选发现当阿戈美拉汀与载体的比例为1∶0.5至1∶5之间可以获得满意性能固体分散体，此时既能满足制备成为固体分散体，又能满足制剂工艺的需要。阿戈美拉汀与载体的重量比例优选为1∶0.5至1∶3之间，更优选为1∶1至1∶3之间。

本发明的第二方面，提供了一种制备上述的阿戈美拉汀固体分散体的方法，包含以下步骤：

(1)将阿戈美拉汀与所述载体混合；

(2)将步骤“1”得到的混合物通过热熔挤出机制备得到固体分散体。