[发明专利]一种铱催化吡啶的不对称氢化合成手性哌啶衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种应用铱的均相体系高度对映选择性催化氢化吡啶合成手性哌啶衍生物的方法。

技术背景

哌啶及其衍生物是一类具有广泛的生理和药理活性的杂环化合物，具有很高的研究价值和应用前景。这类化合物具有多种潜在的药物活性，如：抗癌、消炎、镇静、安眠和抗阿尔采默氏病等特性。多年来对这类化合物的结构和生物活性研究引起了药学界的重视。下面式1的三个常见的药物都含有哌啶结构单元：

除了作为药物之外，哌啶及其衍生物还作为手性辅剂和手性试剂在有机合成化学中获得了成功的应用。

鉴于哌啶及其衍生物在药物和合成化学领域中的重要性，化学家们已经发展了一些合成这类杂环化合物的方法。但是有效的对映选择性合成该类化合物的方法仍然比较少。到目前为止，只有很少的例子来合成手性的哌啶及其衍生物。2000年，studer等首次报道了铑催化的2或3-位酯基取代基吡啶的不对称氢化，但是ee值较低只有25%（文献1:Studer,M.;Wedemeyer-Exl,C.；Spindler,F.;Blaser,H.U.Monatsh.Chem.2000,131,1335.）。2006年，zhang等经历三步实现铑催化3-位酯基取代基吡啶的不对称氢化，其对映体过量高达99%（式2）。该文章只报道了3-位酯基取代基吡啶这一类底物，底物适用范围较小（文献2:Lei,A.；Chen,M.；He,M.；Zhang,X.Eur.J.Org.Chem.2006,2006,4343.）。2007年，Rueping等报道了手性磷酸催化的3-位酯基的合成取代基吡啶的不对称转移氢化，产物为部分氢化产物，其对映体过量高达92%。研究表明吡啶的3-位取代基为强吸电子基团是其实现该反应的关键。（文献4:Rueping,M.；Antonchick,A.P.Angew.Chem.,Int.Ed.2007,46,4562.）。其后，zhou和xu小组先后实现了铱催化3-位酯基的合成取代基吡啶的不对称氢化其对映体过量高达97%（文献5:(a)Wang,X.-B.;Zeng,W.;Zhou,Y.-G.Tetrahedron Lett.2008,49,4922.(b)Tang,W.-J.;Tan,J.；Xu,L.-J.；Lam,K.-H.；Fan,Q.-H.;Chan,A.S.C.Adv.Synth.Catal.2010,352,1055.(c)Tang,W.-J.;Sun,Y.W.；Xu,L.J.;Wang,T.-L.;Fan,Q.-H.;Lam,K.-H.;Chan,A.S.C.Org.Biomol.Chem.2010,8,3464.）。2005年，charrette等实现了铱催化N-吡啶叶立德的不对称氢化，最高ee值达到90%，研究发现对于2-位烷基取代基结果较好，但是2-位芳基取代基未见报道（文献6:(a)Legault,C.Y.；Charette,A.B.J.Am.Chem.Soc.2005,127,8966.(b)Legault,C.Y.;Charette,A.B.;Cozzi,P.G.Heterocycles 2008,76,1271.）。2004年，glorius等报道了非均相的铑催化的吡啶的不对称氢化。反应通过底物手性诱导得到哌啶衍生物，最高对映体过量达97%（文献7:Glorius,F.;Spielkamp,N.；Holle,S.;Goddard,R.;Lehmann,C.W.Angew.Chem.,INt.Edit.2004,43,2850.）。

从上述例子中，目前吡啶的不对称氢化主要集中在一些特殊的底物，如3-位酯基的合成取代基吡啶，或者通过手性底物诱导合成手性哌啶衍生物。相对而言，简单的吡啶的均相不对称氢化鲜有报道，为了实现简单的吡啶的均相不对称氢化，我们首先让吡啶与苄溴衍生物合成N-苄基吡啶盐，在通过金属催化实现吡啶盐的均相不对称氢化，反应速度快、产物的分离方便、副反应少。

发明内容

本发明的目的是提供一种铱催化不对称吡啶氢化高对映选择性合成手性哌啶衍生物的方法，本发明操作简便实用，原料易得，对映选择性高，产率好，且反应具有绿色原子经济性，环境友好等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种铱催化不对称吡啶的氢化合成手性哌啶衍生物的方法，其催化体系为铱的手性双磷配合物，反应式和条件如下：

式中：

温度：25-60°C；

溶剂：二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯中的一种或两种以上的混合；