[发明专利]三水合物的合成方法

说明书

技术领域

本发明是涉及三水合物的合成方法的改进。

背景技术

(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物是第3代口服头孢菌素，抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好的抗菌活性。

现有的(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物的制备方法大多采用四氢呋喃作为酰化反应溶剂，然后加入乙酸乙酯进行萃取。也有采用三氯甲烷或二氯甲烷代替四氢呋喃作为反应溶剂的，但是反应过程中需要大量的乙酸乙酯进行萃取分层，使二相溶剂互溶后，难以进行回收套用。

还有以丙酮作为溶剂，替换四氢呋喃，但由于丙酮与水的互溶性好，所以在回收后，需要再次加入乙酸乙酯萃取，从而增加丙酮的单耗。另外，长时间的高温回收过程回对产品质量产生较大影响。

发明内容

本发明就是针对上述问题，提供了一种环保、节省成本、溶剂易回收套用，并且易于除去反应过程中产生的副产物巯基苯并噻唑的三水合物的合成方法。

为达到本发明的上述目的，本发明采用如下方法：

1)在-5℃～20℃下，将1.1mol/L7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸与头孢克肟活性甲酯加入1～2mol/L乙酸乙酯水溶液中，同时，加入三乙胺进行反应，然后将水层分出；用活性炭将水层驼色后，以盐酸将PH值调节至5.01～5.19；得到析出物头孢克肟酯；

2)在所得的头孢克肟酯中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌溶解，加入碱液水解，再用酸调至结晶，得到(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物。

本发明的有益效果：

本发明直接用乙酸乙酯水溶液替换四氢呋喃，达到了环保和节省成本的目的，并且由于只采用单一溶剂乙酸乙酯，因此易对乙酸乙酯回收和套用；并且在回收乙酸乙酯的过程中也很容易将制备头孢克肟酯过程中产生的副产品巯基苯并噻唑去除。

附图说明

图1是本发明头孢克肟酯的反应图。

图2是本发明(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物的合成反应图。

具体实施方式

本发明就是针对上述问题，提供了一种环保、节省成本、溶剂易回收套用，并且易于除去反应过程中产生的副产物巯基苯并噻唑的三水合物的合成方法。

为达到本发明的上述目的，本发明采用如下方法：

1)在-5℃～20℃下，将1.1mol/L7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸与头孢克肟活性甲酯加入1～2mol/L乙酸乙酯水溶液中，同时，加入三乙胺进行反应，然后将水层分出；用活性炭将水层驼色后，以盐酸将PH值调节至5.01～5.19；得到析出物头孢克肟酯；

2)在所得的头孢克肟酯中加入碳酸氢钠水溶液，搅拌溶解，加入碱液水解，再用酸调至结晶，得到(6R，7R)-7[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(羧甲氧基亚胺)乙酰胺基]-8-氧代-3-乙烯-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物。

实施例：

1)在500mL三口烧瓶中，投入20g1.1mol/L的7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸和40g1.1mol/L的头孢克肟活性甲酯，加入1.5mol/L的乙酸乙酯水溶液，降温至10℃，滴加10g三乙胺与20mL乙酸乙酯混合液，1小时滴完；滴加完毕后，升温至15℃，反应12小时，测水层7-氨基-3-乙烯基-头孢烷酸的含量小于2％时，加水200mL，反应1小时，静置，分出水层，该水层为一次水层；乙酸乙酯中加入100mL含10g氯化钠的盐水溶液，搅拌40分钟，静置，分出的水层和一次水层合并；将乙酸乙酯层放入回收装置；合并后的水层中加入5g活性炭，0.4g保险粉，和0.2g EDTA，15℃下搅拌脱色1小时，过滤活性炭，并用水洗涤活性炭后并入水层，水层升温至25℃用稀盐酸调PH值至2.65，吸出头孢克肟酯，降温至5℃，同温度下搅拌1小时，静置1小时，抽滤，用水洗涤；