[发明专利]重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

重组人抗血栓蛋白（Recombinant Human Antithrombus Protein）系经大肠杆菌发酵表达的重组DNA制品类抗血栓药物。它是一种以活化血小板为靶点，将分子聚集在血栓部位，并通过其分子中各主要结构域行使但发挥比之更高效的抗血栓功能，达到全面、高效抗血栓作用的重组蛋白质药物，同时其靶向性也赋予了该药物较高的安全性。中国专利文献CN1286262A公开的人胎盘抗凝蛋白介导的抗凝蛋白即为重组人抗血栓蛋白。

重组人抗血栓蛋白的水溶液稳定性较差，将其按2～8℃保存，纯度和生物学活性下降较快，保存时间太短。

发明内容

本发明的目的之一是克服上述问题，提供一种稳定性较好的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂。

本发明的另一目的是提供上述重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法。

实现本发明目的之一的技术方案是：一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂，它是由重组人抗血栓蛋白、赋形剂、缓冲液以及注射用水制成；所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸；所述缓冲液由缓冲剂与pH调节剂组成。

相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为50～19000重量份，甘氨酸为0～16000重量份，缓冲剂为10～3000重量份。

优选的是，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为200～4000重量份，甘氨酸为0～2000重量份，缓冲剂为200～1200重量份。

所述的缓冲剂为组氨酸、精氨酸、TRIS（三羟甲基氨基甲烷）、磷酸盐中的一种或者两种。

所述pH调节剂为碱溶液或者酸溶液，优选氢氧化钠溶液或者盐酸溶液。pH调节剂的量为使冷冻干燥前的溶液的pH值调节至6.0～9.0。

注射用水的重量低于冻干粉针剂总重量的3%。

实现本发明另一目的的技术方案是：一种重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法，具有以下步骤：①将赋形剂和缓冲剂加入到注射用水中溶解；所述赋形剂为甘露醇和/或甘氨酸；②向步骤①得到的溶液中加入重组人抗血栓蛋白，混合均匀，用pH调节剂将溶液的pH值调至6.0～9.0；然后加足注射用水；③用微孔滤膜对步骤②得到的溶液进行过滤除菌，得到滤液；④将步骤③得到的滤液按重组人抗血栓蛋白每瓶0.5～10mg计，分装于管制瓶中，置于冷冻干燥机中冻干即可。

上述步骤①和步骤②中，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为50～19000重量份，甘氨酸为0～16000重量份，缓冲剂为10～3000重量份。

上述步骤①和步骤②中，优选的是，相对于重组人抗血栓蛋白100重量份计，甘露醇为200～4000重量份，甘氨酸为0～2000重量份，缓冲剂为200～1200重量份。

上述步骤①中所述的缓冲剂为组氨酸、精氨酸、TRIS（三羟甲基氨基甲烷）、磷酸盐中的一种或者两种。

上述步骤③中，微孔滤膜孔径为0.22μm。

上述步骤④中的冻干过程为：先预冻至-40℃，保持60～120min；然后抽真空，在600min内升温至0℃，保温240min；接着在150min内升温至25℃，保温240min；最后至水分重量低于冻干粉针剂总重量的3%结束冻干。

本发明具有的积极效果：本发明制得的冻干粉针剂呈多孔状，克服了常温下水溶液不稳定的问题，在2～8℃可长期稳定存放，而且重新复水可迅速恢复活性，既有效保证了产品在生产和存放过程的稳定性，又方便临床使用。

具体实施方式

（实施例1）

本实施例的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂每瓶含有0.5mg的重组人抗血栓蛋白、20mg的甘露醇、1.2mg的磷酸二氢钠。另外，还含有极少量的pH调节剂以及低于冻干粉针剂总重量的3%的注射用水。

本实施例的重组人抗血栓蛋白冻干粉针剂的制备方法具有以下步骤：

①准确称取20g的甘露醇、1.2g的磷酸二氢钠，并加入到400g的注射用水中溶解。

②向步骤①得到的溶液中加入0.5g的重组人抗血栓蛋白，混合均匀，用1mol/L的盐酸溶液将溶液的pH值调至7.0±0.2；然后加足注射用水至溶液总重量为500g。

③用孔径为0.22μm的微孔滤膜对步骤②得到的溶液进行过滤除菌，得到滤液。

④将步骤③得到的滤液分装于1000支管制瓶中，半加塞后置于冷冻干燥机中冻干。