[发明专利]一种免疫抑制剂FR901483中间体及其合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医学药物领域，具体涉及一种免疫抑制剂FR901483中间体及其合成方法。

背景技术

排异反应是异体组织进入有免疫活性宿主的不可避免的难题。一般在人体器官移植手术后，病人的免疫系统会很快识别出外来的新器官，并对新器官有强烈的排斥作用，这种排异现象是导致器官移植手术彻底失败的主要原因之一，严重时会使病人不丧失生命。为解决器官移植的排异问题，出现了免疫抑制剂的概念。目前临床常用的免疫抑制剂有环孢素A（CsA）、他克莫司（tacrolimus, FK506）、雷帕霉素（Rapamycin，简称RAPA）等，但这几种都有较大的副作用，所以寻求在临床上高活性、低毒的新型免疫抑制剂很有必要。

1996年，日本Fujisawa制药公司研究人员从柱状菌代谢物中分离得到一种新型免疫抑制剂，取名FR901483（参考文献J. Antibiot., 1996, 49, 37）。此化合物的结构和相对构型通过X单晶衍射试验证实，绝对构型是通过后期全合成来确定的。经过证实，FR901483具有阻断嘌呤，尤其是腺嘌呤生物合成的作用，其免疫抑制作用是通过抑制AMP（腺嘌呤核苷一磷酸）来抑制DNA的合成。动物实验表明FR901483在小白鼠的皮肤异体移植试验中显示能够延长异体存活时间，是很有前景的免疫抑制剂候选药物。

FR901483具有如下结构式：

虽然FR901483可以从柱状菌代谢物中提取，但是含量太少，成本太高，采用化学合成仍是最佳的途径。FR901483具有氮杂双环壬烷和吡咯烷绸合的三环结构，如何构建该绸合的三环结构成为有机合成FR901483的关键。

文献Brummond, K. M.; Hong, S.-P. J. Org. Chem.2005, 70, 907–916.公开了一种从1,4-环已二酮单乙二醇缩酮单体出发全合成FR901483的方法，该方法化合物（1）出发，得到绸合的三环结构骨架，其总收率只有6%，且进一步在绸合的三环结构骨架上引入氨基是需要使用毒性较大的试剂如三氧化铬。

发明内容

本发明的目的是提供一种免疫抑制剂FR901483中间体及其合成方法。

一种免疫抑制剂FR901483中间体，其具有如下结构式

，

其中，R为苄基、取代苄基、烯丙基、硅烷基或酰基。

进一步，所述取代苄基为对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基或对卤代苄基；所述硅烷基为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三苯基硅基、三异丙基硅基或三苄基硅基；所述酰基为乙酰基、苯甲酰基或三氟乙酰基。

上述免疫抑制剂FR901483中间体的合成方法，该方法包括如下步骤：

（I）将化合物（5）在酸作用下，发生分子内施密特反应得到化合物（6）

；

（II）在二异丙基氨基锂存在下，化合物（6）与叠氮磷酸二苯酯和二碳酸二叔丁酯在-80～0℃反应得到免疫抑制剂FR901483的中间体。

经典的施密特反应（Schmidt反应）是指羧酸、醛或酮与等当量的叠氮酸在质子酸作用下发生重排反应，分别生成胺、腈或酰胺，是Schimdt教授于1924年发现的。Boyer教授于50年代发现了烷基叠氮参与的分子内Schmidt反应，后来的Aubé教授对此反应进行了深入研究，取得了很多实用的结果。Aubé小组主要把羰基和叠氮固定在同一个分子之中，成功的开辟了分子内Schmidt反应。

化合物（5）发生分子内施密特反应所用的酸可以为硫酸、盐酸、磷酸、乙酸、甲酸、路易斯酸或磺酸。

进一步，所述路易斯酸为四氯化钛、三氟化硼乙醚络合物、三氯化铝、甲基二氯化铝或二甲基氯化铝；

所述磺酸为甲烷磺酸、三氟甲磺酸、氟磺酸、氯磺酸或全氟-1-丁磺酸（CAS号 375-73-5）。

化合物（5）发生分子内施密特反应所用的溶剂可以为二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氢呋喃、丙酮、苯、甲苯。

化合物（5）发生分子内施密特反应时的反应温为-78℃～25℃。

进一步，化合物（5）发生分子内施密特反应时的反应温为-78℃～0℃。

更进一步，化合物（5）发生分子内施密特反应时的反应温为-30℃～0℃。

进一步，步骤（II）的反应温度为-80～-45℃。