[发明专利]一种达泊西汀及其中间体的工业化制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药和化学领域，具体涉及一种达泊西汀及其中间体的工业化制备方法。

背景技术：

盐酸达泊西汀（dapoxetine hydrochloride），化学名称为S-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐（如下式），是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），能够有效治疗男性早泄和性功能障碍。2009年2月作为治疗男性早泄（PE）的药物（Priligy^TM）首先在芬兰和瑞典两国上市（Johnson & Johnson），随后在澳大利亚、德国、意大利、墨西哥、新西兰、葡萄牙、韩国和西班牙等国获得批准，该药物是世界上首个用于治疗此适应症的口服处方药。

  

盐酸达泊西汀

达泊西汀是盐酸达泊西汀的游离碱形式，分子结构中有1个手性中心，不对称合成工艺相对复杂，成本较高，达泊西汀采用常规的成盐技术就可以方便地制得盐酸达泊西汀，因此，达泊西汀的工业化制备显得尤为关键。

    欧洲专利EP0288188（同族专利CN88102018A和US5135947A）公开了一种达泊西汀的制备方法（反应式如下），该方法以苯甲醛为原料，依次经Knoevenagel缩合、甲基化、酯化、还原、缩合成醚得达泊西汀消旋体，再经L-（+）-酒石酸拆分得目标物，但由于该方法在甲基化反应时采用加氢还原，不利于生产放大；酯还原时采用价格昂贵的试剂二(2-甲氧基乙氧基)铝氢化钠（俗称红铝）；缩合所得达泊西汀消旋体采用高压液相色谱法分离纯化，不利于生产；达泊西汀消旋体拆分时需经多次重结晶才能达到药用要求，操作繁琐，收率低。故该路线整体收率低，成本高，且不宜工业化生产。 

  

中国专利CN1709859公开了一种达泊西汀的制备方法（反应式如下），该方法以苯甲醛为原料，首先经Knoevenagel缩合制备β-氨基苯丙酸，再经L-（+）-酒石酸拆分制备右旋β-氨基苯丙酸，然后依次经胺化、还原、缩合、成盐得目标物。该方法在β-氨基苯丙酸处进行拆分可减少光学异构体的损失，相对提高了反应路线的收率，但由于该方法在拆分时通过控制反应液pH值进行光学异构体的分离，其操作过程非常繁琐，且无法保证样品的光学纯度，不宜工业化生产。

    

世界专利WO2008035358公开了一种达泊西汀的制备方法（反应式如下），以苯为原料，首先经傅克酰基化反应制备3-氯代苯丙酮，再依次经还原、缩合、磺酰酯化、胺化得达泊西汀消旋体，然后经D-（+）-对甲基二苯甲酰酒石酸拆分、成盐得目标物。而CN1821212A则直接以3-氯代苯丙酮为原料，依次经还原、缩合、磺酰酯化、胺化制备达泊西汀消旋体，再经L-（+）-酒石酸拆分、成盐得目标物。两篇专利在缩合时均采用1-萘酚成醚（其易转化成醌类等有色物质，不易纯化），另外在磺酰酯化和胺化时采用剧毒品甲基磺酰氯，且其反应时间冗长，收率低，产生的废液也不利于环境保护，更不宜工业化生产。

  

戴蓉，辜顺林，顾菲，王玉成在《中国新药杂志》2008年第17卷24期2119-2121页发表的《盐酸达泊西汀的合成》一文（反应式如下），采用苯甲醛为原料，依次经Knoevenagel缩合、还原、氨基保护和羟基磺酰酯化、缩合、脱保护基、甲基化得泊西汀消旋体，再经D-（-）-酒石酸拆分、成盐得目标物，该方法由于路线冗长，拆分时需连续拆分两次，操作繁

琐，收率低，不宜工业化生产。

   

张德荣，任宇红，黄 磊，魏东芝在《生物加工过程》2010年第8卷第2期13-16页的《生物法合成达泊西汀》一文（反应式如下），采用苯甲醛为原料，依次经Knoevenagel缩合、氨基苯乙酰化、固定化青霉素酰化酶催化拆分、还原、甲基化、缩合得目标物。该文献采用生物催化法进行手性拆分，但由于催化拆分时需严格控制pH值范围，且所使用酶的价格昂贵，不宜回收保存，所得样品光学纯度很难达到药用要求；另外化合物（S）-3-氨基-3-苯基丙醇的甲基化采用直接升温90℃～100℃油温反应8小时，甲醛损失较多，其反应条件剧烈，产物复杂，需进一步柱层析分离纯化，收率较低（见对比实施例3），故不易实现工业化生产。