[发明专利]稳定性提高的含利马前列素的药剂组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种稳定性提高的口服制剂，包括利马前列素或利马前列素α环糊精的干颗粒。更具体地，本发明涉及一种包括利马前列素或者利马前列素α环糊精及作为载体的microcellac或者cellactose的干颗粒、包括所述干颗粒的药剂组合物、包括所述组合物的稳定性提高的口服用制剂及其制备方法。

背景技术

利马前列素(Limaprost)或者其α环糊精包接化合物利马前列素α环糊精(Limaprost alfadex)作为前列腺素E1衍生物，作为末梢循环障碍的预防或者治疗剂很有用，尤其是一种改善慢性疾病血栓闭塞性脉管炎(柏格氏症)或者腰部脊椎管狭窄症症状的有效药剂。而且是一种具有对血小板起作用的药理特征及抗血栓活性的药物。

然而，该药物同一般前列腺素类化合物一样，在常温以上的条件或者存在少量的酸、碱或者水分的情况下，发生脱水过程，因此具有相对不稳定且难于制备的问题。

如此，利马前列素α环糊精片剂由于具有吸湿性而吸收水分，有效成分利马前列素易于分解，因此市场销售制剂(例如，东亚制药的Opalmon Tab)为了避免湿度的影响，用铝包装(Alu-Alu包装)进行密封包装。但是由于含有对湿度不稳定的有效成分的医药组合物，以水分渗透性低的包装或者密封包装保存的情况下，也有不能保持稳定性的情况。这是因为医药组合物添加剂所含的水分或者在制备医药组合物的过程中混入的水分不能被释放到包装外部，且这种内在水分或者活性水分可能会分解有效成分。

因此，曾进行过对于在不失去这些药物的药理活性的同时，能够稳定地剂型化的方法的研究，例如有利用稳定剂的方法、利用冷冻干燥的方法，利用络合物的方法及利用固体分散物的方法等。

作为使利马前列素α环糊精稳定地剂型化的技术，日本专利公开公报平7-157431号及平7-109254通过冷冻干燥利马前列素α环糊精和多糖类，提供了稳定的注射用制剂，然而将该技术适用于口服用制剂所需制备时间太长，由于多孔性而引湿性强，因此即使进行密封包装，也具有内在水分可能分解利马前列素α环糊精的问题。而且，韩国公开专利2008-0099562号提供了将利马前列素或者利马前列素α环糊精与羟基丙基甲基纤维素(HPMC，hydroxyl propyl methyl cellulose)或者聚乙稀吡咯烷酮混合的固体分散物，然而这种固体分散物由于引湿性强而导致稳定性降低的结果，且由于在干燥后可能会残留有有机溶剂，因此具有需要特别管理质量的问题。

因此，为了稳定地剂型化利马前列素或者利马前列素α环糊精，要求必须改善其对水分的稳定性。

另一方面，一片利马前列素α环糊精片剂为100mg，在一片中含有0.16667mg(利马前列素5μg)的利马前列素α环糊精，主成分的含量为0.17％，非常低，是一种很难确保含量均匀性的制剂。含量均匀性保证制备的每个片剂所含有效成分的量在能够表征有效性的范围内，为了销售该制剂需要确保含量均匀性。当通过如公知技术将主成分溶解于水或者有机溶剂而制备的湿式方法进行制备时，可能较容易确保含量均匀性，然而将产生昂贵的设备费用、由于较长的制备时间而导致的经济性问题、对于有机溶剂的安全性，尤其对水分的稳定性等问题。

因此，需要一种能够同时满足经济性和稳定性以及含量均匀性的利马前列素或者利马前列素α环糊精组合物及其制备方法。

鉴于此，本发明的研究人员为了开发一种能够同时满足经济性、对于水分的稳定性得到改善且含量均匀的利马前列素或者利马前列素α环糊精制剂而努力的结果，确认到将利马前列素或者利马前列素α环糊精混合于特定的载体，并以干式颗粒化的方法制备制剂，即能改善对水分的稳定性，并能够维持优秀的含量均匀性，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种包括利马前列素或者利马前列素α环糊精以及作为载体的microcellac和cellactose的干颗粒。

本发明的另一目的在于提供一种包括所述干颗粒及药学上允许的添加剂的稳定性提高的药剂组合物。

本发明的又一目的在于提供一种包括所述组合物的稳定性提高的口服用固体制剂。

本发明的又一目的在于提供一种制备所述口服用制剂的方法。

作为为达到上述目的的一个方面，本发明涉及一种干颗粒，包括：利马前列素或者利马前列素α环糊精；以及选自microcellac和cellactose中的一种以上物质。