[发明专利]3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成方法

说明书

技术领域

本发明是涉及替拉扎明合成方法的改进。

背景技术

3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物，又名SR4233，分子式为C₇H₆N₂O₂，分子量为178.15，深红色粉末，熔点229℃，溶于甲醇，在碱性溶液中不稳定。可通过在乏氧细胞中分解成自由基而损伤DNA，产生细胞毒效应，目前应用于合并顺铂用于头颈部肿瘤III期临床，以及合并顺铂/依托泊苷进行局限期小细胞肺癌和合并环磷酰胺用于儿童的难控制实体肿瘤I、II期临床研究。

现有的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成均采用单氰胺固体作为原料，而单氰胺固体很不稳定，导致其收率也不稳定，并且具有高毒性；反应条件也苛刻，不宜推广。

发明内容

本发明就是针对上述问题，提供了一种低毒、反应条件温和、操作简单、安全性高，收率稳定的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物的合成方法。

为达到本发明的上述目的，本发明采用如下方法：

1)将邻硝基苯胺在55％单氰胺水溶液和浓HCl共热，降温后，加入NaOH溶液，完成闭环反应，生成中间产物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物；

2)将中间产物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物加CH₃COOH，形成悬浮物后，加入H₂O₂溶液，黑暗中反应；得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液；

3)将所得的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液旋转蒸发去溶剂，析出红色固体物质，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶体。

本发明的有益效果：

本发明用55％单氰胺水溶液，反应更加充分，比单氰胺固体稳定、低毒，而且反应条件温和，操作简单、安全性高、收获稳定。

附图说明

图1是本发明的工艺合成路线图。

具体实施方式

本发明采用以下方法制备3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物：

1)将邻硝基苯胺在55％单氰胺水溶液和浓HCl共热，降温后，加入NaOH溶液，完成闭环反应，生成中间产物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物；

2)将中间产物3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物加CH₃COOH，形成悬浮物后，加入H₂O₂溶液，黑暗中反应；得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液；

3)将所得的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液旋转蒸发去溶剂，析出红色固体物质，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶体。

实施例：

1)称15g邻硝基苯胺搅拌升温至50℃，缓慢滴加55％单氰胺溶液18mL，滴加完毕后，升温至100℃，持续加热至溶液转为深红色；降至室温，有橘黄色固体析出，滴加12mol/L浓HCl60mL，20分钟滴完；再次升温至100℃，搅拌20～40分钟后，降至室温；流加16mol/L的NaOH溶液60mL；20分钟滴完，升温至100℃，反应15小时，出现粘状固体悬浮，缓慢搅拌；加100～200mL水，搅拌，冷却至室温，黄色固体析出，过滤，水洗，乙酸乙酯洗，干燥得浅黄色粉末状的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物。

该步骤，反应时间充分，氰胺溶液浓度适中，可得19.7g 3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物，收率为90％。

2)称5g 3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1-氧化物于三口烧瓶中，加215mL冰醋酸，搅拌，形成悬浮液，升温至50℃，滴加110mL的30％的H₂O₂溶液，黑暗中反应12h得到淡红色的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液。

3)将得到的3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物溶液旋转蒸发去溶剂，析出红色固体物质，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶体。

该步骤可得3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物晶体4.36g，收率87.2％，纯度98.5％。