[发明专利]妇科用pH敏感型阴道用原位凝胶的制备与应用

说明书

技术领域

本发明涉及咪康唑的一种阴道用药物的新剂型，其在非生理状态在为溶液，模拟生理状态相转变为凝胶。确切地说它是pH敏感型阴道用原位凝胶的制备方法及临床适应症。该制剂大大延长了药物在阴道滞留时间，提高了疗效，有较好的应用前景。

背景技术

妇科炎症(阴道炎、宫颈炎、盆腔炎、附件炎)严重危害妇女的健康。阴道炎(monilial or mycotic vaginitis)由霉菌感染引起。其发病率已高于滴虫性阴道炎。医学上把霉菌感染称为是念珠菌的感染，因此霉菌性阴道炎也称念珠菌性阴道炎。咪康唑是治疗霉菌性阴道炎常用有效药物之一。

咪康唑是高效、安全、广谱抗真菌药，对致病性真菌几乎都有作用。其机理是抑制真菌细胞膜的固醇合成，影响细胞膜通透性，抑制真菌生长，导致死亡。在4微克/毫升以下的浓度可抑制大部分临床分离的真菌，其中新型隐球菌、念珠菌和粗孢子菌对本品均敏感，皮炎芽生菌和组织胞浆菌对本品高度敏感，但曲霉菌较差。另外，咪康唑对金葡菌和链球菌及革兰阳性球菌和炭疽菌等也有抗菌作用。

目前在市场上咪康唑的制剂有：胶囊剂(0.25g/粒)。注射液(200mg/每支，20ml)。软膏剂(2％)。阴道栓剂(100mg/每粒)。胶囊剂口服吸收，局部药物浓度较小，因此，开发一种咪康唑新制剂迫在眉睫，将其广泛引用于阴道局部给药系统，提高患者顺应性，将具有重要的意义。

阴道用原位凝胶有如下特点：①具有独特的亲水性三维网络结构及良好的组织相容性；②独特的溶液-凝胶转变性质使其兼有制备简单、使用方便、与普通制剂相比，能长时间接触阴道黏膜，而且接触面积较大，使用方便，与用药部位特别是黏膜组织亲和力强、滞留时间长等优点，延长了药物的释放时间③克服生物利用度低的缺点及阴道用凝胶剂剂量不易控制的缺点。目前还没有原位凝胶的制剂上市。

pH敏感型原位凝胶，因体内外环境(pH值)的不同而发生相转变。该体系在体外通常呈低黏性液体，给药后聚合物的分散状态或构象发生变化，成为半固体的凝胶状态。原位凝胶易于生产，使用后在体内黏度及粘附力也急剧上升，滞留时间长，并可控制药物的释放。

正常人阴道pH在3.8-4.4的范围内，平均温度约为37℃-37.8℃。

霉菌性阴道炎患者的阴道PH值通常在4.0～4.7范围内(霉菌性阴道炎患者运用统计学得到的平均pH基线在4.6^[1])；滴虫性阴道炎其分泌物的PH值，一般都在4.7以上；细菌性阴道炎其分泌物的PH值，一般都在4.5以上。([1]MD.，FERENC HADARITS MD.，MD.，et al.MD.Probiotic treatment of vaginal infections.A prospective study of the treatment of 144 patients with Gyn of lor vaginal tablets[J].Journal of Hungarian Association for Obstetrics and Gynecology，2004，67：85-91.)

我们拟设计的处方在非生理pH＝3.8的条件下为自由流动状态，到达阴道后，在模拟生理pH＞4.0条件下迅速胶凝成半固体状。

本研究选择高分子材料卡波姆属丙烯酸类聚合物，它含大量羧基(约56％～68％)，当pH值小于4时，羧基几乎不解离，聚合物在水中分散并溶胀，但不溶解，表现出很低的黏性。无机碱或有机碱可使羧基解离，负电荷间的排斥作用导致分子链膨胀、伸展，低浓度的卡波姆形成澄明溶液，在浓度较大时，分子链相互缠结而成具有一定强度和弹性的半透明状凝胶。pH值为6～12时，卡波姆形成的凝胶黏度最大。

发明内容

本发明的目的是提供具有适应相转变pH敏感阴道用原位凝胶，筛选合适的pH敏感型阴道用原位凝胶的基质，考察影响其胶凝的机制，从而筛选最优处方，制各咪康唑pH敏感型阴道用原位凝胶。使用星点设计-效应面法得到咪康唑pH敏感阴道用原位凝胶的优化处方及制备工艺。

本发明pH敏感阴道用原位凝胶是通过如下方案实现的：将药物或载有药物的微粒或环糊精包合物溶于少量蒸馏水中，再称取适量的卡波姆980和HPMC在冰浴和搅拌条件下加入到上述溶液中，低温冷藏保存至澄清均一溶液，加入适量防腐剂。

1.Carbopol基质的选择