[发明专利]一种奥硝唑脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种奥硝唑的新型注射剂及其制法，具体涉及一种奥硝唑脂质体注射剂及其制法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

奥硝唑(Ornidazole)为白色或微黄色结晶性粉末，无臭，味苦，遇光色渐变黄，相对分子质量：219.63，分子式：C₇H₁₀ClN₃O₃，其化学名为1-(3-氯-2-羟丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑；化学结构式如下：

奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，是疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基，或通过自由基的形成与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。研究发现奥硝唑在抗广谱真菌感染方面也起重要作用。

目前国内上市的用于注射给药的奥硝唑产品，都只是普通的工艺制备生产的。由于奥硝唑微溶于水溶解缓慢，所以普通工艺中都会用到有机溶剂，但是增溶的同时也增大了生产的危险性，而且奥硝唑其本身对光也不稳定，所以普通工艺制备生产的产品，运输、贮存、使用过程中都会对其稳定性产生不好影响，同样也影响了临床使用的安全性。

奥硝唑临床上用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗以及治疗消化系统严重阿米巴虫病如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿等。

国外有奥硝唑注射液上市，其处方中是采用的丙二醇和无水乙醇的混合溶液作为的溶剂，相对来说生产成本降低了，但却增大了生产危险性。专利文献CN1768742A公开了一种奥硝唑的静脉给药制剂及制备方法，其中所述制剂为奥硝唑冻干制剂和注射液制剂，处方辅料虽然经过了筛选，但其产品依然逃脱不了普通制法制备注射剂，物理和化学性质稳定性差，长期存放药品质量会下降而且还会生成一些杂质，带来毒副作用等顽点，给临床使用会带来隐患。

在药物载体输送系统中，微乳、微球、纳米粒、脂质体、药质体等亚微粒的研究已经成为药物新剂型研究中非常活跃的领域。将药物包封于这些亚微粒中可以改变药物在体内的分布，增加药物在靶器官的分布量，从而提高疗效，减轻毒副作用。

在靶向给药系统中，脂质体的研究较为广泛，脂质体在体内具有良好的靶向性和生物相容性。

脂质体(Liposome)最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层都是均未脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和单室脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。

近年来，随着生物技术的不断进展，脂质体制备工艺逐步完善，脂质体作用机制进一步阐明，加之脂质体适合体内降解、无毒性和无免疫原性，特别是大量试验数据证明脂质体作为药物载体可以提高药物治疗指数、降低药物毒性和减少药物副作用，并减少药物剂量等优点。

专利文献CN101632639A公开了本发明提供一种替硝唑脂质体注射剂及其制备方法，由如下重量份组分制成：替硝唑1份，磷脂2～10份，胆固醇0.5～3份，吐温802～5份，脱氧胆酸钠1～2份。但是并未很好解决其包封率的问题。

本发明人将脂质体技术用于奥硝唑，解决了普通注射剂的不足。不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与其组成直接地密切相关，而所用组份又与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成份形成具有良好品质的脂质体是亟待解决的课题。

发明内容