[发明专利]Nestorone在制备治疗帕金森氏病的药物用途

说明书

技术领域

本发明属于神经学和药理学领域，涉及Nestorone(16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮，Nes)在制备治疗帕金森氏病的药物中的用途。

背景技术

帕金森氏病(Parkinson′s disease，PD)的发病率也呈上升趋势，是目前公认的第二大老年中枢神经系统退行性疾病。帕金森氏病的主要病理改变是中脑黑质致密部多巴胺(dopamine，DA)能神经元进行性变性和坏死，引起黑质-纹状体通路神经递质多巴胺水平显著降低。流行病学研究、病理学分析和生化鉴定表明95％的帕金森氏病是散发性、迟发性的[Tanner CM.Adv Neurol 2003，91：133-142]。另外病理学和神经放射学研究证明[Tansey MG，et al.Front Biosci 2008，13：709-717]帕金森氏病患者在明显的神经元丢失前若干年已有一定程度的神经变性改变。帕金森氏病患者中，男性比例多于女性；如果女性提早停经，帕金森氏病患病率会升高[Ragonese P，et al.Neurology 2004，62(11)：2010-2014]。

Nestorone(16-methylene-17-α-acetoxy-19 norpregn-4-ene，3，20-dioneo，Nes)(16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮，Nes)是一种新型人工合成的19-去甲黄体酮衍生物，不与性激素结合球蛋白结合，对孕激素受体亲和力高，不与雌激素受体结合，对雄激素受体的作用可忽略，并且无糖皮质激素活性[Schindler AE，et al.Maturitas.2008；61(1-2)：171-180.]。Nestorone是目前国内外新投入使用的避孕药物，孕激素效应特异性更强，虽然Nestorone与孕酮的部分代谢通路相同，但Nestorone在不同脑区产生效应的差异更明显[Lenzi E，et al.J Steroid Biochem Mol Biol，2009；116(1-2)：15-20.]。抗卵巢水平的Nestorone水平不会改变雌激素对情绪和行为等的有益作用，并对抗海马神经元中的谷氨酸毒性[Liu L，et al.Endocrinology 2010；151(12)：5782-94.]，还剂量依赖性地促进神经髓鞘的形成[Ghoumari A，et al.40th Annual Meeting of the Society for Neuroscience，Chicago，IL，October20；2009.Abstract(640.11/R18).]。所以Nestorone对神经系统作用的特异性更强，引起的毒副作用可能会更小。但除本研究所外尚未见有关Nestorone与帕金森氏病的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种Nestorone(16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮，Nes)在改善和治疗帕金森氏病的神经保护药物中的应用。主要是以1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP)建立帕金森氏病小鼠模型，皮下注射Nestorone进行造模前预处理合并造模后干预，通过爬杆实验观测小鼠的行为学变化，用免疫组织化学法检测酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)和胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acdic protein，GFAP)的表达情况，用高效液相色谱-电化学检测(high performance liquid chromatography-electrochemical detection，HPLC-ECD)法检测纹状体多巴胺的含量，酶联免疫吸附测定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法检测黑质肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平。

本发明在细胞层面上对Nestorone作为改善和治疗帕金森氏病的神经保护药物及其应用作了论证。

本发明的有益之处：(1)与孕酮相比，Nestorone在改善和治疗帕金森氏病方面疗效更强。(2)与孕酮相比，Nestorone在神经系统的毒副作用更小。

附图说明

图1是帕金森氏病小鼠黑质多巴胺能神经元TH的表达。上排从左到右依次为Con、Mod、Veh组，下排从左到右依次为Pro L、Pro H、Nes L、Nes H组(×100)。