[发明专利]Nestorone在制备治疗阿尔茨海默病的药物用途

说明书

技术领域

本发明属于神经学和药理学领域，涉及Nestorone(16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮)在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种进行性发展的神经退行性疾病，其特征性病理改变为老年斑的形成、神经元纤维缠结和神经元丢失，多种神经递质和受体发生改变，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。随着社会老龄化的加剧，阿尔茨海默病发病率、死亡率明显上升，已经成为全球第一大老年中枢神经系统退行性疾病。目前全世界约有1800万阿尔茨海默病患者，其中大部分来自人口大国或地区，如中国、印度、拉美地区等。我国的老年痴呆症患者总数在500万以上，这已成为一个倍受关注的社会问题。阿尔茨海默病病人的患病比例随年龄而改变，年龄每增加5岁，该比例上升2倍。女性的该病发病率高于男性。该病严重影响病人的生活质量，临床治疗效果不理想，因而成为神经病学研究的热点之一。

Nestorone(16-methylene-17-α-acetoxy-19 norpregn-4-ene，3，20-dioneo，Nes)(16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮，Nes)是一种新型人工合成的19-去甲黄体酮衍生物，不与性激素结合球蛋白结合，对孕激素受体亲和力高，不与雌激素受体结合，对雄激素受体的作用可忽略，并且无糖皮质激素活性[Schindler AE，et al.Maturitas.2008；61(1-2)：171-180.]。虽然Nestorone与孕酮的部分代谢通路相同，但Nestorone在不同脑区产生效应的差异更明显[Lenzi E，et al.J Steroid Biochem Mol Biol，2009；116(1-2)：15-20.]。抗卵巢水平的Nestorone水平不会改变雌激素对情绪和行为等的有益作用，并对抗海马神经元中的谷氨酸毒性[Liu L，et al.Endocrinology 2010；151(12)：5782-94.]，还剂量依赖性地促进神经髓鞘的形成[Ghoumari A，et al.40th Annual Meeting of the Society for Neuroscience，Chicago，IL，October 20；2009.Abstract(640.11/R18).]。所以Nestorone对神经系统作用的特异性更强，引起的毒副作用可能会更小。Nestorone是目前国内外新投入使用的避孕药物，孕激素效应特异性更强，但除本研究所外尚未见有关Nestorone与阿尔茨海默病的研究报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种Nestorone(16-亚甲基-17α-乙酰氧基-19-失碳-孕甾-4-烯-3，20-二酮)在制备治疗阿尔茨海默病的药物中的用途。主要涉及Nestorone在制备改善和治疗阿尔茨海默病的神经保护药物中的应用。本发明以鹅膏蕈氨酸建立阿尔茨海默病大鼠模型，皮下注射Nestorone进行干预，通过Morris水迷宫和避暗实验检测行为学改变，用免疫组织化学(immunohistochemistry，IHC)法检测有关蛋白和受体表达的改变。

本发明所制备的药物含有制剂允许的药物赋形剂或载体。药物的制剂形式包括液体制剂、颗粒剂、缓释剂、冲剂、片剂或胶丸。

本发明在细胞层面上对Nestorone作为改善和治疗阿尔茨海默病的神经保护药物及其应用作了论证。

本发明的有益之处：(1)与孕酮相比，Nestorone在改善和治疗阿尔茨海默病方面疗效更强。(2)与孕酮相比，Nestorone在神经系统的毒副作用更小。

附图说明

图1是阿尔茨海默病大鼠海马CA1区细胞p-ERK的表达。左侧从上到下依次为Con，Nes-1，P4-1，Vehic组(×400)，右侧从上到下依次为IBO，Nes-05，P4-05，Sham组(×400)。

图2是阿尔茨海默病大鼠海马CA3区细胞p-ERK的表达。左侧从上到下依次为Con，Nes-1，P4-1，Vehic组(×400)，右侧从上到下依次为IBO，Nes-05，P4-05，Sham组(×400)。