[发明专利]澳洲茄胺-3β-O-(2-脱氧-2-苯甲酰胺)-β-D-葡萄糖苷及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种澳洲茄胺-3β-O-(2-脱氧-2-苯甲酰胺)-β-D-葡萄糖苷及其制备方法和用途。

背景技术

中草药龙葵是我国常用的治疗肿瘤疾病的药物，澳洲茄边碱(solamargine)是龙葵植物中的主要活性成分。有报道称：澳洲茄边碱(solamargine)对多种人体肿瘤细胞都有明显的细胞毒性作用(如Planta.Med.1999.65.35-38；Biol.Pharm.Bull.2003.26(8).1198-1201；Bioorganic& Medicinal Chemistry Letter 2011.21.2930-2933；)。

澳洲茄胺(solasodine)作为澳洲茄边碱的甙元，是澳洲茄边碱的水解产物，它对于多种肿瘤细胞株亦有温和的细胞毒性，但其活性要弱于澳洲茄边碱。

因此，提高澳洲茄胺(solasodine)的抗肿瘤活性，成为本发明需要解决的技术问题。

发明内容

本发明的发明人以澳洲茄胺(solasodine)作为一种抗肿瘤的先导化合物，对其做非天然单糖甙化的结构修饰，得到一种澳洲茄胺-3β-O-(2-脱氧-2-苯甲酰胺)-β-D-葡萄糖苷。采用MTT法测试所得到的澳洲茄胺-3β-O-(2-脱氧-2-苯甲酰胺)-β-D-葡萄糖苷的抗肿瘤活性，测试结果表明：其对肺癌细胞(A549)、肝癌细胞(QGY7703)、白血病细胞(HL60)、肠癌细胞(Colon205)和乳腺癌细胞(MDA-MD-435(231))都有一定的抗肿瘤活性，其抗肿瘤细胞的IC₅₀(μg/ml)值分别为9.94，13.35，5.03，11.55，5.60(231)。其细胞毒活性与报道的澳洲茄边碱(solamargine)的活性相近似。

本发明所述的澳洲茄胺-3β-O-(2-脱氧-2-苯甲酰胺)-β-D-葡萄糖苷，其结构如式1所示：

本发明还提供一种制备上述化合物(式1所示化合物)的方法，所述方法的主要步骤是：

首先，有催化剂存在条件下，由1-溴-3，4，6-三-O-苯甲酰-(2-脱氧-苯甲酰胺基)-葡萄糖(式2所示化合物)与澳洲茄胺(式3所示化合物)反应，得到澳洲茄胺-3β-O-[3，4，6-三-O-苯甲酰-(2-脱氧-苯甲酰胺基)]-β-D-葡萄糖苷(式4所示化合物)，然后，由式4所示化合物经碱性水解得到目标化合物(式1所示化合物)。

本发明还揭示一种所述澳洲茄胺-3β-O-(2-脱氧-2-苯甲酰胺)-β-D-葡萄糖苷(式1所示化合物)的用途，即其在制备抗肿瘤药物中的应用。

具体实施方式

制备前文所述的式2所示化合物的方法，包括如下步骤：

(1)在有缚酸剂存在条件下，由2-氨基葡萄糖(式5所示化合物)与苯甲酰氯反应得到1，3，4，6-四-O-苯甲酰-(2-脱氧-2-苯甲酰胺基)-葡萄糖(式6所示化合物)的步骤；

(2)由步骤(1)制得的式6所示化合物与溴化氢的醋酸溶液反应得到式2所示化合物的步骤。

具体合成路线如下所示：

下面通过实施例对本发明作进一步阐述。下列实施例中所述室温为20℃～30℃。

实施例1

(1)1，3，4，6-四-O-苯甲酰-(2-脱氧-2-苯甲酰胺基-)-β-D-葡萄糖(式6所示化合物)的制备。

于50ml的三口瓶中，加入0.2g D(+)-氨基葡萄糖盐酸盐(式5所示化合物)，将其溶于4ml的吡啶中，之后，冰浴冷却下，慢慢滴加入0.75ml的苯甲酰氯，滴加完毕，反应液变成黄色的混浊，将其置于室温下反应。3h后，反应结束，反应液pH＝8，先加入15ml的水淬灭反应，用CH₂Cl₂去洗水相(4×8ml)，再依次用10％的HCl溶液(4×45ml)、饱和的NaHCO₃溶液(4×45ml)、饱和食盐水(2×50ml)去洗有机相，最后得到黄色澄清液，加入无水MgSO₄干燥。旋干后得到0.7g黄色糖浆状产品。过柱，石油醚-乙酸乙酯体系(8∶1(v/v))，可以得到白色产品(式6所示化合物)0.54g，收率为76.8％。

(2)1-溴-3，4，6-三-O-苯甲酰-(2-脱氧-2-苯甲酰胺)-α-D-葡萄糖(式2所示化合物)的制备。